Verloren hartcellen vervangen, morgen misschien wel.
- LaurensLéger
- JeffreyAalders
Elk jaar hebben miljoenen mensen wereldwijd last van een hartinfract. Bij een infarct sterven heel wat hartcellen af, waarbij die cellen niet meer te recupereren zijn. Verloren weefsel wordt dan vervangen door littekenweefsel, dat niet kan contraheren zoals de andere overblijvende hartcellen dat wel kunnen. Een deel van het hart met de bijhorende functies gaat dus verloren.
Een hogere kans op infarct
Voor een heel aantal patiënten met arrhythmogene cardiomyopathie (ACM), loopt de kans op het ontwikkelen van zulk infarct hoger dan in de normale bevolking. Er wordt geschat dat tot 1 op 5000 à 1 op 10 000 mensen jaarlijks de diagnose ACM krijgen. Dit maakt van ACM een redelijk courante ziekte, met heel wat patiënten die bij de cardioloog presenteren met hartkloppingen, ventriculaire arrhythmie (het ongewoon kloppen van een hartventrikel) en tachycardie (het te snel kloppen van het hart). Onder de microscoop bekeken, leiden ACM-patiënten van ventriculaire dilatatie (het wijder worden van een hartventrikel), een uitgedunde ventriculaire wand en de aanwezigheid van vet in het hartweefsel. Kortom, patiënten met ACM hebben een slecht functionerend hart die gevoeliger is voor het ontwikkelen van een hartinfarct.
Hartcellen in een petrischaaltje
Gelukkig zijn teams in de medische wereld bezig met het zoeken naar een oplossing voor deze patiënten. Verloren hartcellen moeten vervangen worden, maar dat is niet zo gemakkelijk. Men kan denken aan het transplanteren van een stukje hart uit een donor orgaan, maar hierbij komt het probleem van de immuunreactie optreden. Idealiter worden nieuwe hartcellen dus gemaakt vanuit de patient zelf. Een open hart operatie biedt een directe toegang tot het hart, waar de biopsie van een paar cellen kan worden genomen voor verdere kweek in het labo. Echter is zulke operatie zeer invasief en niet zonder enig risico.
Een betere oplossing is om cellen van de patiënt te nemen via een niet-invasieve methode, zoals door het schrapen van een paar wangcellen met een wattenstaafje, of door cellen die tijdens het plassen worden uitgescheiden samen met urine op te vangen. Deze cellen kunnen dan door middel van manipulatie in het labo omgezet worden tot een stamcel of moedercel, en daarna in een hartcel. De methode, voor eerst uitgevonden door prof. Yamanaka in Japan in 1995, noemt 'induced pluripotent stem cell' technologie of kortweg iPSC. Handig, want deze nieuwe hartcellen zijn genetisch identiek aan de patiënt, gezien ze van de patiënt zelf gegenereerd zijn. Een immuunreactie zal dus geen risico meer vormen bij het terug transplanteren van de cellen.
iPSC, werkelijk haalbaar?
Heel wat studies houden zich bezig met het kweken van iPSC. Het is inderdaad zo dat stamcellen, indien ze onder verschillende omstandigheden worden gekweekt, aanleiding kunnen geven tot verschillende celtypes. De iPSC methode is bijvoorbeeld dus ook toepasbaar in het milieu van de neurologie, om hersencellen die verloren gaan bij Alzheimer te vervangen.
Transplantatie van stamcel-gederiveerde cellen wordt nog niet toegepast in het ziekenhuis. Wel zijn er klinische trials met patiënten aan de gang, om de veiligheid en de reactie van iPSC's verder te onderzoeken. We komen dus elke dag een stapje dichter bij het genezen van hartinfarcten, en andere ziekten waar cellen verloren gaan.
Bibliografie
1. Austin KM, Trembley MA, Chandler SF, Sanders SP, Saffitz JE, Abrams DJ, et al. Molecular mechanisms of arrhythmogenic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2019;16(9):519-37. doi: 10.1038/s41569-019-0200-7. PubMed PMID: 31028357; PubMed Central PMCID: PMCPMC6871180.
2. Calore M, Lorenzon A, De Bortoli M, Poloni G, Rampazzo A. Arrhythmogenic cardiomyopathy: a disease of intercalated discs. Cell Tissue Res. 2015;360(3):491-500. Epub 20141026. doi: 10.1007/s00441-014-2015-5. PubMed PMID: 25344329.
3. Rampazzo A. Genetic bases of arrhythmogenic right ventricular Cardiomyopathy. Heart Int. 2006;2(1):17. Epub 20060528. doi: 10.4081/hi.2006.17. PubMed PMID: 21977247; PubMed Central PMCID: PMCPMC3184660.
4. De Zio R, Pietrafesa G, Milano S, Procino G, Bramerio M, Pepe M, et al. Role of Nuclear Lamin A/C in the Regulation of Nav1.5 Channel and Microtubules: Lesson From the Pathogenic Lamin A/C Variant Q517X. Front Cell Dev Biol. 2022;10:918760. Epub 20220629. doi: 10.3389/fcell.2022.918760. PubMed PMID: 35846372; PubMed Central PMCID: PMCPMC9277463.
5. Rampazzo A, Calore M, van Hengel J, van Roy F. Intercalated discs and arrhythmogenic cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(6):930-40. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.114.000645. PubMed PMID: 25516623.
6. Cabrera-Borrego E, Montero-Vilchez T, Bermúdez-Jiménez FJ, Tercedor-Sánchez J, Tercedor-Sánchez L, Sánchez-Díaz M, et al. Heterozygous Arrhythmogenic Cardiomyopathy-. J Clin Med. 2021;10(19). Epub 20211008. doi: 10.3390/jcm10194608. PubMed PMID: 34640625; PubMed Central PMCID: PMCPMC8509745.
7. Giacomelli E, Meraviglia V, Campostrini G, Cochrane A, Cao X, van Helden RWJ, et al. Human-iPSC-Derived Cardiac Stromal Cells Enhance Maturation in 3D Cardiac Microtissues and Reveal Non-cardiomyocyte Contributions to Heart Disease. Cell Stem Cell. 2020;26(6):862-79.e11. Epub 20200526. doi: 10.1016/j.stem.2020.05.004. PubMed PMID: 32459996; PubMed Central PMCID: PMCPMC7284308.
8. Stevens TL, Manring HR, Wallace MJ, Argall A, Dew T, Papaioannou P, et al. Humanized. Cells. 2022;11(19). Epub 20220929. doi: 10.3390/cells11193049. PubMed PMID: 36231013; PubMed Central PMCID: PMCPMC9562631.
9. Gomes J, Finlay M, Ahmed AK, Ciaccio EJ, Asimaki A, Saffitz JE, et al. Electrophysiological abnormalities precede overt structural changes in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy due to mutations in desmoplakin-A combined murine and human study. Eur Heart J. 2012;33(15):1942-53. Epub 20120111. doi: 10.1093/eurheartj/ehr472. PubMed PMID: 22240500; PubMed Central PMCID: PMCPMC3409421.
10. Smith ED, Lakdawala NK, Papoutsidakis N, Aubert G, Mazzanti A, McCanta AC, et al. Desmoplakin Cardiomyopathy, a Fibrotic and Inflammatory Form of Cardiomyopathy Distinct From Typical Dilated or Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Circulation. 2020;141(23):1872-84. Epub 20200506. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044934. PubMed PMID: 32372669; PubMed Central PMCID: PMCPMC7286080.
11. Adams JN, Brooks M, Redpath TW, Smith FW, Dean J, Gray J, et al. Aortic distensibility and stiffness index measured by magnetic resonance imaging in patients with Marfan's syndrome. Br Heart J. 1995;73(3):265-9. doi: 10.1136/hrt.73.3.265. PubMed PMID: 7727188; PubMed Central PMCID: PMCPMC483810.
12. Shiba M, Higo S, Kondo T, Li J, Liu L, Ikeda Y, et al. Phenotypic recapitulation and correction of desmoglein-2-deficient cardiomyopathy using human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Hum Mol Genet. 2021;30(15):1384-97. doi: 10.1093/hmg/ddab127. PubMed PMID: 33949662; PubMed Central PMCID: PMCPMC8283207.
13. Garcia-Gras E, Lombardi R, Giocondo MJ, Willerson JT, Schneider MD, Khoury DS, et al. Suppression of canonical Wnt/beta-catenin signaling by nuclear plakoglobin recapitulates phenotype of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Clin Invest. 2006;116(7):2012-21. doi: 10.1172/JCI27751. PubMed PMID: 16823493; PubMed Central PMCID: PMCPMC1483165.
14. Kleber AG, Saffitz JE. Role of the intercalated disc in cardiac propagation and arrhythmogenesis. Front Physiol. 2014;5:404. Epub 20141017. doi: 10.3389/fphys.2014.00404. PubMed PMID: 25368581; PubMed Central PMCID: PMCPMC4201087.
15. van Kampen SJ, Han SJ, van Ham WB, Kyriakopoulou E, Stouthart EW, Goversen B, et al. PITX2 induction leads to impaired cardiomyocyte function in arrhythmogenic cardiomyopathy. Stem Cell Reports. 2023. Epub 20230213. doi: 10.1016/j.stemcr.2023.01.015. PubMed PMID: 36868229.
16. Sikora M, Ermel UH, Seybold A, Kunz M, Calloni G, Reitz J, et al. Desmosome architecture derived from molecular dynamics simulations and cryo-electron tomography. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(44):27132-40. Epub 20201016. doi: 10.1073/pnas.2004563117. PubMed PMID: 33067392; PubMed Central PMCID: PMCPMC7959525.
17. Ng R, Manring H, Papoutsidakis N, Albertelli T, Tsai N, See CJ, et al. Patient mutations linked to arrhythmogenic cardiomyopathy enhance calpain-mediated desmoplakin degradation. JCI Insight. 2019;5. Epub 20190613. doi: 10.1172/jci.insight.128643. PubMed PMID: 31194698; PubMed Central PMCID: PMCPMC6675562.
18. Goossens S, Janssens B, Bonné S, De Rycke R, Braet F, van Hengel J, et al. A unique and specific interaction between alphaT-catenin and plakophilin-2 in the area composita, the mixed-type junctional structure of cardiac intercalated discs. J Cell Sci. 2007;120(Pt 12):2126-36. Epub 20070529. doi: 10.1242/jcs.004713. PubMed PMID: 17535849.
19. Zhurinsky J, Shtutman M, Ben-Ze'ev A. Plakoglobin and beta-catenin: protein interactions, regulation and biological roles. J Cell Sci. 2000;113 ( Pt 18):3127-39. doi: 10.1242/jcs.113.18.3127. PubMed PMID: 10954412.
20. Gutstein DE, Morley GE, Tamaddon H, Vaidya D, Schneider MD, Chen J, et al. Conduction slowing and sudden arrhythmic death in mice with cardiac-restricted inactivation of connexin43. Circ Res. 2001;88(3):333-9. doi: 10.1161/01.res.88.3.333. PubMed PMID: 11179202; PubMed Central PMCID: PMCPMC3630465.
21. Yao JA, Gutstein DE, Liu F, Fishman GI, Wit AL. Cell coupling between ventricular myocyte pairs from connexin43-deficient murine hearts. Circ Res. 2003;93(8):736-43. Epub 20030918. doi: 10.1161/01.RES.0000095977.66660.86. PubMed PMID: 14500334.
22. Zhang Q, Deng C, Rao F, Modi RM, Zhu J, Liu X, et al. Silencing of desmoplakin decreases connexin43/Nav1.5 expression and sodium current in HL‑1 cardiomyocytes. Mol Med Rep. 2013;8(3):780-6. Epub 20130718. doi: 10.3892/mmr.2013.1594. PubMed PMID: 23877755.
23. Skorska A, Johann L, Chabanovska O, Vasudevan P, Kussauer S, Hillemanns M, et al. Monitoring the maturation of the sarcomere network: a super-resolution microscopy-based approach. Cell Mol Life Sci. 2022;79(3):149. Epub 20220223. doi: 10.1007/s00018-022-04196-3. PubMed PMID: 35199227; PubMed Central PMCID: PMCPMC8866374.
24. Martin TG, Kirk JA. Under construction: The dynamic assembly, maintenance, and degradation of the cardiac sarcomere. J Mol Cell Cardiol. 2020;148:89-102. Epub 20200910. doi: 10.1016/j.yjmcc.2020.08.018. PubMed PMID: 32920010; PubMed Central PMCID: PMCPMC7736463.
25. Ronaldson-Bouchard K, Ma SP, Yeager K, Chen T, Song L, Sirabella D, et al. Advanced maturation of human cardiac tissue grown from pluripotent stem cells. Nature. 2018;556(7700):239-43. Epub 20180404. doi: 10.1038/s41586-018-0016-3. PubMed PMID: 29618819; PubMed Central PMCID: PMCPMC5895513.
26. Lemcke H, Skorska A, Lang CI, Johann L, David R. Quantitative Evaluation of the Sarcomere Network of Human hiPSC-Derived Cardiomyocytes Using Single-Molecule Localization Microscopy. Int J Mol Sci. 2020;21(8). Epub 20200417. doi: 10.3390/ijms21082819. PubMed PMID: 32316650; PubMed Central PMCID: PMCPMC7216082.
27. Wu H, Yang H, Rhee JW, Zhang JZ, Lam CK, Sallam K, et al. Modelling diastolic dysfunction in induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes from hypertrophic cardiomyopathy patients. Eur Heart J. 2019;40(45):3685-95. doi: 10.1093/eurheartj/ehz326. PubMed PMID: 31219556; PubMed Central PMCID: PMCPMC7963137.
28. Wang L, Kim K, Parikh S, Cadar AG, Bersell KR, He H, et al. Hypertrophic cardiomyopathy-linked mutation in troponin T causes myofibrillar disarray and pro-arrhythmic action potential changes in human iPSC cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol. 2018;114:320-7. Epub 20171205. doi: 10.1016/j.yjmcc.2017.12.002. PubMed PMID: 29217433; PubMed Central PMCID: PMCPMC5800960.
29. Varró A, Tomek J, Nagy N, Virág L, Passini E, Rodriguez B, et al. Cardiac transmembrane ion channels and action potentials: cellular physiology and arrhythmogenic behavior. Physiol Rev. 2021;101(3):1083-176. Epub 20201029. doi: 10.1152/physrev.00024.2019. PubMed PMID: 33118864.
30. Klabunde RE. Cardiac electrophysiology: normal and ischemic ionic currents and the ECG. Adv Physiol Educ. 2017;41(1):29-37. doi: 10.1152/advan.00105.2016. PubMed PMID: 28143820.
31. Aalders J, Léger L, Van der Meeren L, Van den Vreken N, Skirtach AG, Sinha S, et al. Effects of fibrillin mutations on the behavior of heart muscle cells in Marfan syndrome. Sci Rep. 2020;10(1):16756. Epub 20201007. doi: 10.1038/s41598-020-73802-w. PubMed PMID: 33028885; PubMed Central PMCID: PMCPMC7542175.
32. Sacchetto C, Vitiello L, de Windt LJ, Rampazzo A, Calore M. Modeling Cardiovascular Diseases with hiPSC-Derived Cardiomyocytes in 2D and 3D Cultures. Int J Mol Sci. 2020;21(9). Epub 20200511. doi: 10.3390/ijms21093404. PubMed PMID: 32403456; PubMed Central PMCID: PMCPMC7246991.
33. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663-76. Epub 20060810. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024. PubMed PMID: 16904174.
34. Omole AE, Fakoya AOJ. Ten years of progress and promise of induced pluripotent stem cells: historical origins, characteristics, mechanisms, limitations, and potential applications. PeerJ. 2018;6:e4370. Epub 20180511. doi: 10.7717/peerj.4370. PubMed PMID: 29770269; PubMed Central PMCID: PMCPMC5951134.
35. Ma D, Wei H, Lu J, Ho S, Zhang G, Sun X, et al. Generation of patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes as a cellular model of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Eur Heart J. 2013;34(15):1122-33. Epub 20120713. doi: 10.1093/eurheartj/ehs226. PubMed PMID: 22798562.
36. Inoue H, Nakamura S, Higo S, Shiba M, Kohama Y, Kondo T, et al. Modeling reduced contractility and impaired desmosome assembly due to plakophilin-2 deficiency using isogenic iPS cell-derived cardiomyocytes. Stem Cell Reports. 2022;17(2):337-51. Epub 20220120. doi: 10.1016/j.stemcr.2021.12.016. PubMed PMID: 35063130; PubMed Central PMCID: PMCPMC8828557.
37. Gerull B, Kirchner F, Chong JX, Tagoe J, Chandrasekharan K, Strohm O, et al. Homozygous founder mutation in desmocollin-2 (DSC2) causes arrhythmogenic cardiomyopathy in the Hutterite population. Circ Cardiovasc Genet. 2013;6(4):327-36. Epub 20130717. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000097. PubMed PMID: 23863954.
38. Hansen A, Eder A, Bönstrup M, Flato M, Mewe M, Schaaf S, et al. Development of a drug screening platform based on engineered heart tissue. Circ Res. 2010;107(1):35-44. Epub 20100506. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.211458. PubMed PMID: 20448218.
39. Mannhardt I, Breckwoldt K, Letuffe-Brenière D, Schaaf S, Schulz H, Neuber C, et al. Human Engineered Heart Tissue: Analysis of Contractile Force. Stem Cell Reports. 2016;7(1):29-42. Epub 20160519. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.04.011. PubMed PMID: 27211213; PubMed Central PMCID: PMCPMC4944531.
40. Bliley JM, Vermeer MCSC, Duffy RM, Batalov I, Kramer D, Tashman JW, et al. Dynamic loading of human engineered heart tissue enhances contractile function and drives a desmosome-linked disease phenotype. Sci Transl Med. 2021;13(603). doi: 10.1126/scitranslmed.abd1817. PubMed PMID: 34290054.
41. Burridge PW, Matsa E, Shukla P, Lin ZC, Churko JM, Ebert AD, et al. Chemically defined generation of human cardiomyocytes. Nat Methods. 2014;11(8):855-60. Epub 20140615. doi: 10.1038/nmeth.2999. PubMed PMID: 24930130; PubMed Central PMCID: PMCPMC4169698.
42. Maas RGC, Lee S, Harakalova M, Snijders Blok CJB, Goodyer WR, Hjortnaes J, et al. Massive expansion and cryopreservation of functional human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. STAR Protoc. 2021;2(1):100334. Epub 20210209. doi: 10.1016/j.xpro.2021.100334. PubMed PMID: 33615277; PubMed Central PMCID: PMCPMC7881265.
43. Johansson H, Simonsson S. Core transcription factors, Oct4, Sox2 and Nanog, individually form complexes with nucleophosmin (Npm1) to control embryonic stem (ES) cell fate determination. Aging (Albany NY). 2010;2(11):815-22. doi: 10.18632/aging.100222. PubMed PMID: 21076177; PubMed Central PMCID: PMCPMC3006024.
44. Friedman JR, Kaestner KH. The Foxa family of transcription factors in development and metabolism. Cell Mol Life Sci. 2006;63(19-20):2317-28. doi: 10.1007/s00018-006-6095-6. PubMed PMID: 16909212.
45. Pauklin S, Vallier L. The Cell-Cycle State of Stem Cells Determines Cell Fate Propensity. Cell. 2014;156(6):1338. Epub 20140313. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.044. PubMed PMID: 28898638; PubMed Central PMCID: PMCPMC5652229.
46. Herrmann BG, Labeit S, Poustka A, King TR, Lehrach H. Cloning of the T gene required in mesoderm formation in the mouse. Nature. 1990;343(6259):617-22. doi: 10.1038/343617a0. PubMed PMID: 2154694.
47. Barnes RM, Firulli BA, Conway SJ, Vincentz JW, Firulli AB. Analysis of the Hand1 cell lineage reveals novel contributions to cardiovascular, neural crest, extra-embryonic, and lateral mesoderm derivatives. Dev Dyn. 2010;239(11):3086-97. doi: 10.1002/dvdy.22428. PubMed PMID: 20882677; PubMed Central PMCID: PMCPMC2965316.
48. Davis LK, Meyer KJ, Rudd DS, Librant AL, Epping EA, Sheffield VC, et al. Pax6 3' deletion results in aniridia, autism and mental retardation. Hum Genet. 2008;123(4):371-8. Epub 20080306. doi: 10.1007/s00439-008-0484-x. PubMed PMID: 18322702; PubMed Central PMCID: PMCPMC2719768.
49. Pevny LH, Sockanathan S, Placzek M, Lovell-Badge R. A role for SOX1 in neural determination. Development. 1998;125(10):1967-78. doi: 10.1242/dev.125.10.1967. PubMed PMID: 9550729.
50. Shah D, Virtanen L, Prajapati C, Kiamehr M, Gullmets J, West G, et al. Modeling of. Cells. 2019;8(6). Epub 20190615. doi: 10.3390/cells8060594. PubMed PMID: 31208058; PubMed Central PMCID: PMCPMC6627421.
51. Prondzynski M, Lemoine MD, Zech AT, Horváth A, Di Mauro V, Koivumäki JT, et al. Disease modeling of a mutation in α-actinin 2 guides clinical therapy in hypertrophic cardiomyopathy. EMBO Mol Med. 2022;14(8):e16423. doi: 10.15252/emmm.202216423. PubMed PMID: 35938313; PubMed Central PMCID: PMCPMC9358393.
