Helpen suikerbindende eiwitten ons in de zoektocht naar nieuwe kankertherapieën?

Elk uur krijgen 8 Belgen de diagnose ‘kanker’. Ondanks de vele nieuwe behandelingen blijven tumoren de belangrijkste doodsoorzaak in België, met jaarlijks meer dan 27.000 overlijdens. Lectinen, een groep van suikerbindende eiwitten, zijn veelbelovend als toekomstige kankertherapie.

Wat maakt kankercellen ‘the bad guys’?

Kankercellen verschillen van gewone cellen, onder andere in de suikerlaag die elke cel bedekt. Door de suikerstructuren in deze laag te veranderen, slagen kankercellen erin om onherkenbaar te blijven. Dit ‘trucje’ zorgt ervoor dat ze zich ongelimiteerd kunnen vermeerderen, celdood kunnen ontlopen en zich kunnen verspreiden in het lichaam. 

Lectinen uit peulvruchten

Vlinderbloemigen zijn planten die peulen vormen, zoals bonen en erwten. Peulvruchtlectinen zijn eiwitten die specifiek kunnen binden aan suikers. Ze gedragen zich volgens het sleutel-slot-principe. Wanneer deze ‘lectine’-sleutels binden aan specifieke suikers, kunnen ze een kettingreactie van signalen activeren die er uiteindelijk voor zorgt dat de kankercel zichzelf doodt. Dankzij het sleutel-slot principe bieden peulvruchtlectinen dus mogelijkheden als nieuwe gerichte kankertherapieën.

Tijdens eerder onderzoek werden twee nieuwe peulvruchtlectinen opgezuiverd: Dioclea megacarpa lectine (DmegA) en Vatairea lundellii lectine (VLL). Deze eiwitten zijn afkomstig uit de zaden van twee tropische planten. Beide lectinen vertoonden interessante resultaten in experimenten met kankercellen tijdens eerste onderzoeken. 

Tijdens de zoektocht naar het werkingsprincipe van deze peulvruchtlectinen werd gebruik gemaakt van verschillende celculturen, biochemische testen, microscopie, affiniteitschromatografie en kwantitatieve PCR (qPCR). 

DmegA: een eerste elegante ‘kankersleutel’

DmegA vertoonde een groot potentieel voor de behandeling van pancreaskanker tijdens vervolgonderzoek. Pancreaskanker is één van de meest dodelijke kankertypes. Vijf jaar na de diagnose van pancreaskanker is minder dan 5% van de patiënten nog in leven. DmegA wordt opgenomen in de pancreaskankercellen en kan op deze manier de kankercel niet alleen via de buitenkant maar ook van binnenuit aanvallen. Het onderzoek toonde ook aan dat DmegA snel opgenomen wordt door de kankercellen, namelijk al na 2 uur. 

Opname van DmegA in pancreaskankercellen na 24u. Rood kleurt de celmembraan, blauw de celkern en groen DmegA. 

Het type celdood dat geactiveerd wordt tijdens kankertherapieën beïnvloedt in grote mate de immuunrespons van de patiënt. Een ongewenste immuunrespons leidt tot bijwerkingen voor de patiënt. Het is dus belangrijk om na te gaan hoe de lectinen de kankercellen afdoden.

De binding van DmegA aan het oppervlak van de pancreascellen lijdt tot de activatie van apoptose, een vorm van geprogrammeerde celdood. De activatie leidt tot de afbraak van de cel van binnenuit, waarna de restanten worden opgeruimd door het lichaam om de omliggende cellen te beschermen. Daarenboven wordt apoptose ook geactiveerd door het DmegA dat de cel binnendrong. 

Tenslotte leidt de aanwezigheid van DmegA in de cel ook tot stress in het endoplasmatisch reticulum, de eiwitfabriek van de cel.  Eiwitten worden hier gemaakt en vervolgens getransporteerd naar de plaats in de cel waar ze nodig zijn. DmegA verstoort de goede werking van de eiwitfabriek en veroorzaakt een verhoging in de hoeveelheid niet-opgevouwen eiwitten. Deze minder goede werking van de eiwitfabriek is dus nadelig voor de kankercel.  

VLL: een tweede ‘kankersleutel’

Naast DmegA ontpopte ook VLL zich tot een aantrekkelijk peulvruchtlectine voor kankeronderzoek. VLL is mogelijk een nieuwe sleutel in het kankervraagstuk gezien het andere suikers herkent dan DmegA. VLL vertoont een goede activiteit in het doden van fibrosarcoom cellen. Een fibrosarcoom is een tumor in het bindweefsel, het is een zeldzaam maar heel agressief kanker type. Fibrosarcomen worden niet alleen bij volwassenen aangetroffen, 10% van de patiënten zijn kinderen of jongvolwassenen. VLL wordt snel in fibrosarcoomcellen geïnternaliseerd, binnen de 5 minuten. VLL kan dus net zoals DmegA de kankercellen zowel via de binnenkant als de buitenkant aanvallen. Bovendien werd aangetoond dat VLL geen effect heeft op gezonde bindweefselcellen wat essentieel is om de bijwerkingen van een behandeling in te perken.

Opname van VLL in fibrosarcoomcellen na 24u. Rood kleurt de celmembraan, blauw de celkern en groen VLL.

De snelle opname van VLL zorgt voornamelijk voor de activatie van celdood van binnenin de cel. Apoptose wordt geactiveerd door interne signalen en een verhoogde hoeveelheid niet‑opgevouwen eiwitten leidt tot stress in het endoplasmatisch reticulum. Tot slot zorgt de binding van VLL aan het celoppervlak ook voor de activatie van geprogrammeerde celdood via de buitenkant van de cel. 

Wat brengt de toekomst?

Verschillende peulvruchtlectinen vertonen veelbelovende resultaten tegenover uiteenlopende types van kanker, en kunnen kankercellen aanvallen op een specifieke manier zonder gezonde cellen te beschadigen. Peulvruchtlectinen kunnen dus mogelijk uitgroeien tot de nieuwe sleutels voor kankerbehandelingen.

Uiteraard zijn verdere studies essentieel vooraleer deze nieuwe kankerbehandeling beschikbaar wordt voor patiënten.