Hoe gaan we de strijd tegen agressieve hersentumoren beter aan?
Minder dan twee jaar. Zo lang leeft de gemiddelde patiënt met een kwaadaardige hersentumor. De huidige behandelingen zijn weinig effectief en verlengen de levensduur niet veel. In mijn scriptie deed ik daarom onderzoek naar een nieuwe behandeling voor een glioblastoom, een kwaadaardige tumor in het steunweefsel van de hersenen. Tijdens het onderzoek ontdekten we dat sommige patiënten een speciale maar ‘slapende’ populatie kankercellen in hun tumoren hebben. Deze populatie zou eerst geactiveerd (ofwel wakker geschud) moeten worden voordat
behandeling effectief kan zijn. Deze bevinding opent de weg naar een toekomst waar patiënten met een glioblastoom een betere levensverwachting hebben.
Glioblastoom: verder onderzoek meer dan nodig
In België worden jaarlijks ongeveer 800 nieuwe patiënten gediagnosticeerd met een hersentumor. Vaak gaat het over een glioblastoom, de meest voorkomende en agressiefste vorm van hersentumoren. Een glioblastoom groeit snel en ongecontroleerd en dringt diep door in het omliggende hersenweefsel. De huidige behandeling bestaat uit het verwijderen van de tumor (indien mogelijk), aangevuld met chemotherapie en bestraling om de rest van het tumorweefsel te bestrijden. Toch komt de tumor vrijwel bij iedere patiënt terug. De reden hiervoor? Het tumorweefsel varieert erg tussen patiënten en in de tumor zelf zijn er heel wat verschillende kankercelpopulaties aanwezig, waardoor er weerstand kan groeien tegen de standaardbehandeling. Het is dus hoog tijd om een nieuwe toenadering te zoeken…
Immuuntherapie: het succes van de eeuw, maar niet voor iedereen
Een populaire behandeling voor verschillende kankers vandaag is immuuntherapie. Ofwel: het eigen immuunsysteem of afweersysteem stimuleren met medicatie om zo de tumor te bestrijden. Het voordeel is dat deze behandeling specifiek is en ‘een geheugen’ kan opbouwen waardoor patiënten voor lange duur beschermd zijn. De meest voorkomende vorm van immuuntherapie is het gebruik van immuuncheckpoint-inhibitoren.
Checkpoints zijn zogezegde ‘remblokken’ van het immuunsysteem: ze zijn aanwezig op onze cellen en verhinderen zo dat het immuunsysteem de lichaamseigen cellen aanvalt. Dit voorkomt onder andere de ontwikkeling van auto-immuunziektes. Kankercellen misbruiken deze remblokken echter om het immuunsysteem te ontwijken en zo ongecontroleerd verder te groeien. Checkpoint-inhibitoren proberen deze remblokken op het immuunsysteem te deblokkeren zodat de immuun cellen, voornamelijk de T-cellen, de tumor toch kunnen aanvallen. Met deze ontdekking wonnen James P. Allison en Tasuku Honjo in 2018 de Nobelprijs voor Geneeskunde. Checkpoint-inhibitoren hebben de behandeling tegen verschillende kankers drastisch veranderd. Helaas bleek het bij glioblastomen wat moeilijker te liggen…
Wat loopt er mis in de behandeling tegen glioblastomen?
In klinische studies waarin patiënten met een glioblastoom werden behandeld met checkpoint-inhibitoren, werd er geen langere levensduur vastgesteld. Waar loopt de werking van deze immuuntherapie fout en hoe kunnen we dit verbeteren? Om dat te begrijpen, analyseerden we data van veertig patiënten met een glioblastoom. Deze dataset bevatte zowel onbehandelde tumoren als tumoren die al behandeld waren met checkpoint-inhibitoren. Hieruit haalden we een subpopulatie van kankercellen met een mogelijk immunogeen karakter. Dit betekent dat deze kankercellen eigenschappen hebben die een immuunrespons, een verdedigingsreactie van het lichaam tegen ziekte of infecties, kunnen uitlokken. Specifiek ging het in deze kankercellen om een hogere aanwezigheid van genen die gerelateerd zijn aan antivirale immuniteit, het vermogen van je lichaam om zich te verdedigen tegen virussen. De aanwezigheid van deze genen konden we ook linken aan een betere overlevingskans voor de patiënt. Heel veelbelovend dus! Het doel van mijn scriptie was dan ook om deze populatie verder te onderzoeken.
Een nieuwe populatie kankercellen?
De eerst
e stap was om de betrokken genen nader te onderzoeken. De genen die actief waren in deze immunogene populatie behoorden tot een groep van genen die geactiveerd worden als reactie op pro-inflammatoire cytokines. Pro-inflammatoire cytokines zijn eiwitten die door het immuunsysteem worden geproduceerd en een ontstekingsreactie bevorderen. Om dit te bevestigen, hebben we zes glioblastoom-cellijnen blootgesteld aan een breed scala van agonisten - stoffen die de productie van deze cytokines opwekken. Deze cellijnen bestaan uit kankercellen die we rechtstreeks isoleerden uit het tumorweefsel van verschillende patiënten met een glioblastoom. Na één of twee dagen hebben we de productie van de eiwitten gemeten. Dit experiment bevestigde de productie van pro-inflammatoire cytokines – en daarmee de aanwezigheid van onze potentiële immunogene populatie – in enkele van deze cellijnen. Dit respons was patiënt-specifiek, aangezien niet alle cellijnen eiwitten aanmaakten na onze stimulatie.
Wat maakt deze populatie anders?
De volgende stap was om deze populatie te karakteriseren. Hiervoor vergeleken we de genexpressie tussen de responsieve en niet-responsieve cellijnen en definieerden we zo de populatie aan de hand van een genexpressieprofiel. Dankzij dit genexpressieprofiel konden we ook in onafhankelijke datasets de kenmerken van deze populatie verder onderzoeken. De verschillende datasets gaven ons zowel informatie op niveau van de individuele cel als informatie over de ruimtelijke context waarin de cel zich bevindt. In meerdere datasets vonden we dat cellen met een grote aanwezigheid van dit genexpressieprofiel betere interacties hebben met T-cellen, vaat- en stromacellen. Concreet betekent dit dat deze cellen zich situeren in kleine gebieden rondom bloedvaten met veel T-cellen: een omgeving die bevorderlijk is voor een immuunrespons – wat dus een sterke basis vormt voor een effectievere immuuntherapie.
Wat betekent dit concreet?
Patiënten met een grote aanwezigheid van deze kankercelpopulatie in hun tumor zouden dus goed behandeld kunnen worden met immuuntherapie. De behandeling heeft alleen een extra duwtje nodig: de populatie is namelijk inactief en uit onze analyses bleek dat therapie met checkpoint-inhibitoren onvoldoende is om deze populatie te activeren. Idealiter zou de populatie dus eerst geactiveerd moeten worden (met bijvoorbeeld een agonist) zodat checkpoint-inhibitoren effectiever kunnen zijn in de behandeling tegen een glioblastoom. Deze mogelijke combinatiebehandeling is slechts één voorbeeld van zaken waar we ons als labo verder in zullen verdiepen om zo beter de strijd aan te gaan tegen agressieve hersentumoren!
Bibliografie
1. Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. Saudi Med J. 2024 Mar;45(3):326–7.
2. Chakraborty S, Rahman T. The difficulties in cancer treatment. Ecancermedicalscience. 2012 Nov 14;6:ed16.
3. Lapointe S, Perry A, Butowski NA. Primary brain tumours in adults. Lancet. 2018 Aug 4;392(10145):432–46.
4. Wu W, Klockow JL, Zhang M, Lafortune F, Chang E, Jin L, et al. Glioblastoma multiforme (GBM): An overview of current therapies and mechanisms of resistance. Pharmacol Res. 2021 Sep;171:105780.
5. Ostrom QT, Price M, Neff C, Cioffi G, Waite KA, Kruchko C, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2015-2019. Neuro Oncol. 2022 Oct 5;24(Suppl 5):v1–95.
6. Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. The epidemiology of glioma in adults: a “state of the science” review. Neuro Oncol. 2014 Jul;16(7):896–913.
7. Little MP, Rajaraman P, Curtis RE, Devesa SS, Inskip PD, Check DP, et al. Mobile phone use and glioma risk: comparison of epidemiological study results with incidence trends in the United States. BMJ. 2012 Mar 8;344:e1147.
8. Deltour I, Auvinen A, Feychting M, Johansen C, Klaeboe L, Sankila R, et al. Mobile phone use and incidence of glioma in the Nordic countries 1979-2008: consistency check. Epidemiology. 2012 Mar;23(2):301–7.
9. Lachance DH, Yang P, Johnson DR, Decker PA, Kollmeyer TM, McCoy LS, et al. Associations of high-grade glioma with glioma risk alleles and histories of allergy and smoking. Am J Epidemiol. 2011 Sep 1;174(5):574–81.
10. Ruder AM, Waters MA, Carreón T, Butler MA, Calvert GM, Davis-King KE, et al. The Upper Midwest Health Study: industry and occupation of glioma cases and controls. Am J Ind Med. 2012 Sep;55(9):747–55.
11. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007 Aug;114(2):97–109.
12. Unruh D, Schwarze SR, Khoury L, Thomas C, Wu M, Chen L, et al. Mutant IDH1 and thrombosis in gliomas. Acta Neuropathol. 2016 Dec;132(6):917–30.
13. Zagzag D, Zhong H, Scalzitti JM, Laughner E, Simons JW, Semenza GL. Expression of Hypoxia-Inducible Factor 1 in Brain Tumors Association with Angiogenesis, Invasion, and Progression. 2000 [cited 2023 Dec 22]; Available from: https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1097-0142
14. Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ. “Pseudopalisading” necrosis in glioblastoma: a familiar morphologic feature that links vascular pathology, hypoxia, and angiogenesis. J Neuropathol Exp Neurol. 2006 Jun;65(6):529–39.
15. Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23(8):1231–51.
16. Śledzińska P, Bebyn MG, Furtak J, Kowalewski J, Lewandowska MA. Prognostic and predictive biomarkers in gliomas. Int J Mol Sci. 2021 Sep 26;22(19).
17. Olympios N, Gilard V, Marguet F, Clatot F, Di Fiore F, Fontanilles M. TERT promoter alterations in glioblastoma: A systematic review. Cancers (Basel). 2021 Mar 8;13(5).
18. Shukla G, Alexander GS, Bakas S, Nikam R, Talekar K, Palmer JD, et al. Advanced magnetic resonance imaging in glioblastoma: a review. Chin Clin Oncol. 2017 Aug;6(4):40.
19. Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S, Nassiri F, Laperriere NJ, Xia D, et al. MGMT promoter methylation status testing to guide therapy for glioblastoma: refining the approach based on emerging evidence and current challenges. Neuro Oncol. 2019 Feb 14;21(2):167–78.
20. Byun YH, Park C-K. Classification and diagnosis of adult glioma: A scoping review. Brain Neurorehabil. 2022 Nov 22;15(3):e23.
21. Posti JP, Bori M, Kauko T, Sankinen M, Nordberg J, Rahi M, et al. Presenting symptoms of glioma in adults. Acta Neurol Scand. 2015 Feb;131(2):88–93.
22. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: clinical presentation, diagnosis, and management. BMJ. 2021 Jul 14;374:n1560.
23. Greenspoon JN, Sharieff W, Hirte H, Overholt A, Devillers R, Gunnarsson T, et al. Fractionated stereotactic radiosurgery with concurrent temozolomide chemotherapy for locally recurrent glioblastoma multiforme: a prospective cohort study. Onco Targets Ther. 2014 Mar 24;7:485–90.
24. Weller M, van den Bent M, Preusser M, Le Rhun E, Tonn JC, Minniti G, et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar;18(3):170–86.
25. Stummer W, Kamp MA. The importance of surgical resection in malignant glioma. Curr Opin Neurol. 2009 Dec;22(6):645–9.
26. Rodríguez-Camacho A, Flores-Vázquez JG, Moscardini-Martelli J, Torres-Ríos JA, Olmos-Guzmán A, Ortiz-Arce CS, et al. Glioblastoma Treatment: State-of-the-Art and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2022 Jun 29;23(13).
27. Janjua TI, Rewatkar P, Ahmed-Cox A, Saeed I, Mansfeld FM, Kulshreshtha R, et al. Frontiers in the treatment of glioblastoma: Past, present and emerging. Adv Drug Deliv Rev. 2021 Apr;171:108–38.
28. Sia J, Szmyd R, Hau E, Gee HE. Molecular Mechanisms of Radiation-Induced Cancer Cell Death: A Primer. Front Cell Dev Biol. 2020 Feb 13;8:41.
29. Iacob G, Dinca EB. Current data and strategy in glioblastoma multiforme. J Med Life. 2009 Dec;2(4):386–93.
30. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJB, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987–96.
31. Singh N, Miner A, Hennis L, Mittal S. Mechanisms of temozolomide resistance in glioblastoma - a comprehensive review. CDR. 2020;
32. Kim J-K, Shin YJ, Ha LJ, Kim D-H, Kim D-H. Unraveling the mechanobiology of the immune system. Adv Healthc Mater. 2019 Feb;8(4):e1801332.
33. Tomar N, De RK. A brief outline of the immune system. Methods Mol Biol. 2014;1184:3–12.
34. Lee H-M. Strategies for manipulating T cells in cancer immunotherapy. Biomol Ther (Seoul). 2022 Jul 1;30(4):299–308.
35. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991–8.
36. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329–60.
37. Arrieta VA, Cacho-Díaz B, Zhao J, Rabadan R, Chen L, Sonabend AM. The possibility of cancer immune editing in gliomas. A critical review. Oncoimmunology. 2018 Apr 9;7(7):e1445458.
38. Appolloni I, Alessandrini F, Ceresa D, Marubbi D, Gambini E, Reverberi D, et al. Progression from low- to high-grade in a glioblastoma model reveals the pivotal role of immunoediting. Cancer Lett. 2019 Feb 1;442:213–21.
39. Pellegatta S, Cuppini L, Finocchiaro G. Brain cancer immunoediting: novel examples provided by immunotherapy of malignant gliomas. Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Nov;11(11):1759–74.
40. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1–10.
41. Bausart M, Préat V, Malfanti A. Immunotherapy for glioblastoma: the promise of combination strategies. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Jan 25;41(1):35.
42. Tan S, Li D, Zhu X. Cancer immunotherapy: Pros, cons and beyond. Biomed Pharmacother. 2020 Apr;124:109821.
43. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252–64.
44. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, Hwu W-J, Topalian SL, Hwu P, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2455–65.
45. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711–23.
46. Bianconi A, Palmieri G, Aruta G, Monticelli M, Zeppa P, Tartara F, et al. Updates in glioblastoma immunotherapy: an overview of the current clinical and translational scenario. Biomedicines. 2023 May 24;11(6).
47. Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, Mulholland P, Lim M, Wick A, et al. Effect of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma: the checkmate 143 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 1;6(7):1003–10.
48. Omuro A, Brandes AA, Carpentier AF, Idbaih A, Reardon DA, Cloughesy T, et al. Radiotherapy combined with nivolumab or temozolomide for newly diagnosed glioblastoma with unmethylated MGMT promoter: An international randomized phase III trial. Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):123–34.
49. Lim M, Weller M, Idbaih A, Steinbach J, Finocchiaro G, Raval RR, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter. Neuro Oncol. 2022 Nov 2;24(11):1935–49.
50. Lim J, Kang I, La J, Ku KB, Kang BH, Kim Y, et al. Harnessing type I interferon-mediated immunity to target malignant brain tumors. Front Immunol. 2023 May 25;14:1203929.
51. Vitiello GAF, Ferreira WAS, Cordeiro de Lima VC, Medina T da S. Antiviral responses in cancer: boosting antitumor immunity through activation of interferon pathway in the tumor microenvironment. Front Immunol. 2021 Dec 2;12:782852.
52. Bufalieri F, Basili I, Di Marcotullio L, Infante P. Harnessing the Activation of RIG-I Like Receptors to Inhibit Glioblastoma Tumorigenesis. Front Mol Neurosci. 2021 Jul 8;14:710171.
53. De Waele J, Verhezen T, van der Heijden S, Berneman ZN, Peeters M, Lardon F, et al. A systematic review on poly(I:C) and poly-ICLC in glioblastoma: adjuvants coordinating the unlocking of immunotherapy. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jun 25;40(1):213.
54. Habashy KJ, Mansour R, Moussalem C, Sawaya R, Massaad MJ. Challenges in glioblastoma immunotherapy: mechanisms of resistance and therapeutic approaches to overcome them. Br J Cancer. 2022 Oct;127(6):976–87.
55. Naulaerts S, Datsi A, Borras DM, Antoranz Martinez A, Messiaen J, Vanmeerbeek I, et al. Multiomics and spatial mapping characterizes human CD8+ T cell states in cancer. Sci Transl Med. 2023 Apr 12;15(691):eadd1016.
56. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Harnessing the immune system in glioblastoma. Br J Cancer. 2018 Nov 5;119(10):1171–81.
57. Gohil SH, Iorgulescu JB, Braun DA, Keskin DB, Livak KJ. Applying high-dimensional single-cell technologies to the analysis of cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Apr;18(4):244–56.
58. Asp M, Bergenstråhle J, Lundeberg J. Spatially Resolved Transcriptomes-Next Generation Tools for Tissue Exploration. Bioessays. 2020 Oct;42(10):e1900221.
59. Maynard KR, Jaffe AE, Martinowich K. Spatial transcriptomics: putting genome-wide expression on the map. Neuropsychopharmacology. 2020 Jan;45(1):232–3.
60. Srivastava R, Dodda M, Zou H, Li X, Hu B. Tumor niches: perspectives for targeted therapies in glioblastoma. Antioxid Redox Signal. 2023 Nov;39(13–15):904–22.
61. Lee AH, Sun L, Mochizuki AY, Reynoso JG, Orpilla J, Chow F, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade induces T cell and cDC1 activation but fails to overcome the immunosuppressive tumor associated macrophages in recurrent glioblastoma. Nat Commun. 2021 Nov 26;12(1):6938.
62. Zhang X, Zhao L, Zhang H, Zhang Y, Ju H, Wang X, et al. The immunosuppressive microenvironment and immunotherapy in human glioblastoma. Front Immunol. 2022 Nov 17;13:1003651.
63. Cloughesy TF, Mochizuki AY, Orpilla JR, Hugo W, Lee AH, Davidson TB, et al. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma. Nat Med. 2019 Mar;25(3):477–86.
64. Garg AD, Vandenberk L, Van Woensel M, Belmans J, Schaaf M, Boon L, et al. Preclinical efficacy of immune-checkpoint monotherapy does not recapitulate corresponding biomarkers-based clinical predictions in glioblastoma. Oncoimmunology. 2017 Mar 3;6(4):e1295903.
65. Ruiz Moreno C, Stunnenberg HG, Nilsson M, Brandner S, Kranendonk ME, Samuelsson E, et al. Harmonized single-cell landscape, intercellular crosstalk and tumor architecture of glioblastoma. BioRxiv. 2022 Aug 27;
66. Kowalinski E, Lunardi T, McCarthy AA, Louber J, Brunel J, Grigorov B, et al. Structural basis for the activation of innate immune pattern-recognition receptor RIG-I by viral RNA. Cell. 2011 Oct 14;147(2):423–35.
67. Le T, Phan T, Pham M, Tran D, Lam L, Nguyen T, et al. BBrowser: Making single-cell data easily accessible. BioRxiv. 2020 Dec 11;
68. Jin S, Plikus MV, Nie Q. CellChat for systematic analysis of cell-cell communication from single-cell and spatially resolved transcriptomics. BioRxiv. 2023 Nov 5;
69. Ravi V, Will P, Kueckelhaus J, Sun N, Joseph K, Salie H, et al. Spatially resolved multi-omics deciphers bidirectional tumor-host interdependence in glioblastoma. Dryad. 2022;
70. Ren Y, Huang Z, Zhou L, Xiao P, Song J, He P, et al. Spatial transcriptomics reveals niche-specific enrichment and vulnerabilities of radial glial stem-like cells in malignant gliomas. Nat Commun. 2023 Feb 23;14(1):1028.
71. Mei Y, Wang X, Zhang J, Liu D, He J, Huang C, et al. Siglec-9 acts as an immune-checkpoint molecule on macrophages in glioblastoma, restricting T-cell priming and immunotherapy response. Nat Cancer. 2023 Sep;4(9):1273–91.
72. Snyderman R, Pike MC, Fischer DG, Koren HS. Biologic and biochemical activities of continuous macrophage cell lines P388D1 and J774.1. J Immunol. 1977 Dec;119(6):2060–6.
73. Rehwinkel J, Tan CP, Goubau D, Schulz O, Pichlmair A, Bier K, et al. RIG-I detects viral genomic RNA during negative-strand RNA virus infection. Cell. 2010 Feb 5;140(3):397–408.
74. Lengrand J, Pastushenko I, Vanuytven S, Song Y, Venet D, Sarate RM, et al. Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature. 2023 Aug 2;620(7973):402–8.
75. Kalina T, Fišer K, Pérez-Andrés M, Kuzílková D, Cuenca M, Bartol SJW, et al. CD Maps-Dynamic Profiling of CD1-CD100 Surface Expression on Human Leukocyte and Lymphocyte Subsets. Front Immunol. 2019 Oct 23;10:2434.
76. Maldonado MDM, Schlom J, Hamilton DH. Blockade of tumor-derived colony-stimulating factor 1 (CSF1) promotes an immune-permissive tumor microenvironment. Cancer Immunol Immunother. 2023 Oct;72(10):3349–62.
77. Kinget L, Naulaerts S, Govaerts J, Vanmeerbeek I, Sprooten J, Laureano RS, et al. A spatial architecture-embedding HLA signature to predict clinical response to immunotherapy in renal cell carcinoma. Nat Med. 2024 May 21;
78. Reijers ILM, Rao D, Versluis JM, Menzies AM, Dimitriadis P, Wouters MW, et al. IFN-γ signature enables selection of neoadjuvant treatment in patients with stage III melanoma. J Exp Med. 2023 May 1;220(5).
79. Greten TF, Villanueva A, Korangy F, Ruf B, Yarchoan M, Ma L, et al. Biomarkers for immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Nov;20(11):780–98.
80. Deleuze A, Saout J, Dugay F, Peyronnet B, Mathieu R, Verhoest G, et al. Immunotherapy in renal cell carcinoma: the future is now. Int J Mol Sci. 2020 Apr 5;21(7).
81. Geng S, Lv X, Zheng W, Xu T. An arms race under RIG-I loss: 5’ppp-RNA and its alternative recognition receptor MDA5. 2024 Jan 24;
82. Zhou W, Zhao Z, Lin A, Yang JZ, Xu J, Wilder-Romans K, et al. GTP signaling links metabolism, DNA repair, and responses to genotoxic stress. Cancer Discov. 2024 Jan 12;14(1):158–75.
83. LeBlanc VG, Trinh DL, Aslanpour S, Hughes M, Livingstone D, Jin D, et al. Single-cell landscapes of primary glioblastomas and matched explants and cell lines show variable retention of inter- and intratumor heterogeneity. Cancer Cell. 2022 Apr 11;40(4):379-392.e9.
84. Shekarian T, Zinner CP, Bartoszek EM, Duchemin W, Wachnowicz AT, Hogan S, et al. Immunotherapy of glioblastoma explants induces interferon-γ responses and spatial immune cell rearrangements in tumor center, but not periphery. Sci Adv. 2022 Jul 1;8(26):eabn9440.
85. Sha Z, Zhao J, Goldberg AL. Measuring the Overall Rate of Protein Breakdown in Cells and the Contributions of the Ubiquitin-Proteasome and Autophagy-Lysosomal Pathways. Methods Mol Biol. 2018;1844:261–76.
86. Kathad U, Kulkarni A, McDermott JR, Wegner J, Carr P, Biyani N, et al. A machine learning-based gene signature of response to the novel alkylating agent LP-184 distinguishes its potential tumor indications. BMC Bioinformatics. 2021 Mar 2;22(1):102.
87. Yu S, Zhang M, Ye Z, Wang Y, Wang X, Chen Y-G. Development of a 32-gene signature using machine learning for accurate prediction of inflammatory bowel disease. Cell Regen (Lond). 2023 Jan 5;12(1):8.
88. Atreya MR, Banerjee S, Lautz AJ, Alder MN, Varisco BM, Wong HR, et al. Machine learning-driven identification of the gene-expression signature associated with a persistent multiple organ dysfunction trajectory in critical illness. EBioMedicine. 2024 Jan;99:104938.
89. Miele E, Anghileri E, Calatozzolo C, Lazzarini E, Patrizi S, Ciolfi A, et al. Clinicopathological and molecular landscape of 5-year IDH-wild-type glioblastoma survivors: A multicentric retrospective study. Cancer Lett. 2024 Feb 27;588:216711.
90. Gately L, McLachlan SA, Philip J, Rathi V, Dowling A. Molecular profile of long-term survivors of glioblastoma: A scoping review of the literature. J Clin Neurosci. 2019 Oct;68:1–8.
91. Kessler T, Schrimpf D, Doerner L, Hai L, Kaulen LD, Ito J, et al. Prognostic Markers of DNA Methylation and Next-Generation Sequencing in Progressive Glioblastoma from the EORTC-26101 Trial. Clin Cancer Res. 2023 Oct 2;29(19):3892–900.
92. Hertler C, Felsberg J, Gramatzki D, Le Rhun E, Clarke J, Soffietti R, et al. Long-term survival with IDH wildtype glioblastoma: first results from the ETERNITY Brain Tumor Funders’ Collaborative Consortium (EORTC 1419). Eur J Cancer. 2023 Aug;189:112913.
93. Benotmane JK, Kueckelhaus J, Will P, Zhang J, Ravi VM, Joseph K, et al. High-sensitive spatially resolved T cell receptor sequencing with SPTCR-seq. Nat Commun. 2023 Nov 16;14(1):7432.
94. Qi YA, Maity TK, Cultraro CM, Misra V, Zhang X, Ade C, et al. Proteogenomic Analysis Unveils the HLA Class I-Presented Immunopeptidome in Melanoma and EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. Mol Cell Proteomics. 2021 Aug 13;20:100136.
95. Bosisio FM, Antoranz A, van Herck Y, Bolognesi MM, Marcelis L, Chinello C, et al. Functional heterogeneity of lymphocytic patterns in primary melanoma dissected through single-cell multiplexing. eLife. 2020 Feb 14;9.
