Kan een klein antilichaam helpen Alzheimer te stoppen?

Irem
Kural

Alzheimer is een van de grootste uitdagingen in de geneeskunde van deze eeuw. De ziekte treft miljoenen mensen wereldwijd, en het aantal blijft stijgen. Maar recent onderzoek, uitgevoerd tijdens een wetenschappelijke uitwisseling in Firenze, naar een speciaal soort antilichaam genaamd DesAb-O, biedt nieuwe hoop. Dit kleine maar krachtige antilichaam kan namelijk helpen bij het opsporen en onschadelijk maken van de giftige eiwitklonters die verantwoordelijk zijn voor de ziekte.

Afbeelding verwijderd.

De onzichtbare vijand 

Bij Alzheimer worden de hersenen aangetast door een ophoping van schadelijke eiwitten. Een van de grootste boosdoeners? Aβ42-oligomeren, een specifieke vorm van het amyloïde-beta eiwit. Deze kleine, instabiele deeltjes zijn moeilijk te detecteren, maar richten enorme schade aan. De oligomeren zijn als een computervirus dat je systeem binnendringt en het langzaam saboteert, totdat de schade zo groot is dat de hersenfunctionaliteit crasht.

Wat doet DesAb-O? 

DesAb-O is ontwikkeld om deze schadelijke oligomeren te vinden en te neutraliseren. Het werkt als een speurneus die specifiek reageert op de schadelijke vorm van Aβ42, zonder daarbij de onschuldige vormen van het eiwit aan te vallen. Het mooie van DesAb-O is dat het alleen ingrijpt wanneer het écht nodig is. Het maakt de slechte eiwitten onschadelijk zonder de rest van de hersencellen te verstoren.

De race tegen de klok 

Alzheimer werkt als een sluipende vijand. Naarmate de Aβ42-oligomeren zich ophopen, veroorzaken ze steeds meer schade aan de hersencellen. Het probleem is dat dit proces al vergevorderd is tegen de tijd dat de eerste symptomen zichtbaar worden. De ziekte wordt vaak pas gediagnosticeerd als de hersenen al flinke schade hebben opgelopen. Daarom is vroeg ingrijpen cruciaal. Als we deze oligomeren kunnen stoppen voordat ze de hersenen beschadigen, kunnen we misschien voorkomen dat de ziekte zich verder ontwikkelt.

Eerste succes in het lab 

In het laboratorium zijn de eerste resultaten veelbelovend. Wanneer hersencellen werden blootgesteld aan Aβ42-oligomeren zagen we al na acht uur ernstige schade. Maar toen de cellen werden behandeld met DesAb-O, verminderde de schade aanzienlijk. De hersencellen konden beter functioneren, en de oxidatieve stress – een belangrijke oorzaak van schade bij Alzheimer – werd aanzienlijk verminderd. DesAb-O werkt als een beschermend schild dat de hersenen tegen deze schadelijke eiwitten beschermt. Het lijkt erop dat het antilichaam een krachtig wapen kan zijn tegen de vroegste stadia van de ziekte.

“DesAb-O werkt als een beschermend schild dat de hersenen tegen deze schadelijke eiwitten beschermt.”

Het belang van tijdige interventie

 De huidige behandelingen voor Alzheimer richten zich vaak op het verlichten van de symptomen, maar bieden weinig hoop voor genezing. Wat DesAb-O zo veelbelovend maakt, is dat het zich richt op de bron van de schade: de Aβ42-oligomeren. Door in te grijpen voordat deze de hersencellen permanent beschadigen, kan dit antilichaam mogelijk helpen om de progressie van de ziekte te vertragen of zelfs te stoppen.

Een nieuwe hoop voor Alzheimer 

Alzheimer blijft een ziekte die miljoenen mensen treft en waarvoor nog geen genezing bestaat. Maar dankzij onderzoek komen we steeds dichter bij oplossingen die de ziekte kunnen vertragen of zelfs stoppen. DesAb-O, een klein maar krachtig antilichaam, biedt nieuwe hoop. Door de schadelijke eiwitten vroegtijdig op te sporen en te neutraliseren, kan dit middel de hersenen beschermen tegen de verwoestende effecten van Alzheimer.

Wat kunnen we verwachten? 

De toekomst van Alzheimeronderzoek is veelbelovend, maar ook onzeker. Er is nog een lange weg te gaan voordat DesAb-O in de praktijk gebruikt kan worden, maar het onderzoek toont aan dat er licht aan het einde van de tunnel is. Misschien dat dit antilichaam, samen met andere opkomende behandelingen, een grote doorbraak kan betekenen in de strijd tegen Alzheimer.

Bibliografie

  • Line Asam. Global Dementia Cases Forecasted to Triple by 2050. 2021:4.
  • World Health Organization. Fact sheets of dementia. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021.
  • Barnett JH, Lewis L, Blackwell AD, Taylor M. Early intervention in Alzheimer's disease: a health economic study of the effects of diagnostic timing. BMC Neurol. 2014 May 7;14:101. doi: 10.1186/1471-2377-14-101.
  • David MW, Mark RC, Ludo, Henrik Z, David MH, Ilse D. Hallmarks of neurodegenerative diseases. Cell. 2023;186(4):693-714.
  • Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297(5580):353-6.
  • Kayed R, Sokolov Y, Edmonds B, McIntire TM, Milton SC, Hall JE, Glabe CG. Permeabilization of lipid bilayers is a common conformation-dependent activity of soluble amyloid oligomers in protein misfolding diseases. J Biol Chem. 2004;279(45):46363–6.
  • Benilova I, Karran E, De Strooper B. The toxic Aβ oligomer and Alzheimer’s disease: an emperor in need of clothes. Nat Neurosci. 2012;15(3):349–57.
  • Evangelisti E, Cascella R, Becatti M, et al. Binding affinity of amyloid oligomers to cellular membranes is a generic indicator of cellular dysfunction in protein misfolding diseases. Sci Rep. 2016;6:32721.
  • Bigi A, Cascella R, Fani G, et al. Sphingosine 1-phosphate attenuates neuronal dysfunction induced by Aβ oligomers through endocytic internalization of NMDA receptors. FEBS J. 2023;290(1):112–33.
  • Limbocker R, Cremades N, Cascella R, et al. Characterization of pairs of toxic and nontoxic misfolded protein oligomers elucidates the structural determinants of oligomer toxicity in protein misfolding diseases. Acc Chem Res. 2023;56(12):1395-405.
  • Haass C, Selkoe DJ. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(2):101–12.
  • Cline EN, Bicca MA, Viola KL, Klein WL. The Aβ oligomer hypothesis: beginning of the third decade. J Alzheimers Dis. 2018;64(s1)–610.
  • Selkoe DJ. Alzheimer disease and aducanumab: adjusting our approach. Nat Rev Neurol. 2019;15(7):365–6.
  • Hefti F, Goure WF, Jerecic J, et al. The case for soluble Aβ oligomers as a drug target in Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(5):261–6.
  • Savage MJ, Kalinina J, Wolfe A, et al. A sensitive Aβ oligomer assay discriminates Alzheimer’s and aged control cerebrospinal fluid. J Neurosci. 2014;34(8):2884–97.
  • Murakami K, Tokuda M, Suzuki T, et al. Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer’s disease diagnosis. Sci Rep. 2016;6(1):29038.
  • Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(4):306-18.
  • van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
  • Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210.
  • Leisher S, Bohorquez A, Gay M, et al. Amyloid-Lowering Monoclonal Antibodies for the Treatment of Early Alzheimer's Disease. CNS Drugs. 2023;37(8):671-7.
  • Bigi A, Napolitano L, Vadukul DM, et al. A single-domain antibody detects and neutralizes toxic Aβ(42) oligomers in the Alzheimer's disease CSF. Alzheimers Res Ther. 2024;16(1):13.
  • Muyldermans S. Nanobodies: natural single-domain antibodies. Annu Rev Biochem. 2013;82:775–97.
  • Ackaert C, Smiejkowska N, Xavier C, et al. Immunogenicity Risk Profile of Nanobodies. Front Immunol. 2021;12.
  • Aprile FA, Sormanni P, Podpolny M, et al. Rational design of a conformation-specific antibody for the quantification of Aβ oligomers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(24):13509-18.
  • Aprile FA, Sormanni P, Perni M, et al. Selective targeting of primary and secondary nucleation pathways in Aβ42 aggregation using a rational antibody scanning method. Sci Adv. 2017;3(6).
  • Sormanni P, Aprile FA, Vendruscolo M. Rational design of antibodies targeting specific epitopes within intrinsically disordered proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(32):9902–7.
  • Sormanni P, Aprile FA, Vendruscolo M. Third generation antibody discovery methods: in silico rational design. Chem Soc Rev. 2018;47(24):9137–57.
  • Lambert MP, Barlow AK, Chromy BA, et al. Diffusible, nonfibrillar ligands derived from Abeta1-42 are potent central nervous system neurotoxins. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(11):6448-53.
  • Biancalana M, Koide S. Molecular mechanism of Thioflavin-T binding to amyloid fibrils. Biochim Biophys Acta. 2010;1804(7):1405-12.
  • LeVine H 3rd. Thioflavine T interaction with synthetic Alzheimer's disease beta-amyloid peptides: detection of amyloid aggregation in solution. Protein Sci. 1993;2(3):404-10.
  • Soto C, Castaño EM, Frangione B, Inestrosa NC. The alpha-helical to beta-strand transition in the amino-terminal fragment of the amyloid beta-peptide modulates amyloid formation. J Biol Chem. 1995;270(7):3063-7.
  • Savage MJ, Kalinina J, Wolfe A, et al. A sensitive Aβ oligomer assay discriminates Alzheimer's and aged control cerebrospinal fluid. J Neurosci. 2014;34(8):2884-97.
  • Kayed R, Head E, Sarsoza F, et al. Fibril specific, conformation-dependent antibodies recognize a generic epitope common to amyloid fibrils and fibrillar oligomers that is absent in prefibrillar oligomers. Mol Neurodegener. 2007;2:18.
  • Verma M, Vats A, Taneja V. Toxic species in amyloid disorders: Oligomers or mature fibrils. Ann Indian Acad Neurol. 2015;18(2):138-45.
  • Nimmrich V, Grimm C, Draguhn A, et al. Amyloid beta oligomers (A beta(1-42) globulomer) suppress spontaneous synaptic activity by inhibition of P/Q-type calcium currents. J Neurosci. 2008;28(4):788-97.
  • Sengupta U, Nilson AN, Kayed R. The Role of Amyloid-β Oligomers in Toxicity, Propagation, and Immunotherapy. EBioMedicine. 2016;6:42-9.
  • Zhang Y, Chen H, Li R, et al. Amyloid β-based therapy for Alzheimer’s disease: challenges, successes and future. Sig Transduct Target Ther. 2023;8:248.
  • De S, Whiten DR, Ruggeri FS, et al. Soluble aggregates present in cerebrospinal fluid change in size and mechanism of toxicity during Alzheimer's disease progression. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):120.
  • Bélanger K, Iqbal U, Tanha J, et al. Single-Domain Antibodies as Therapeutic and Imaging Agents for the Treatment of CNS Diseases. Antibodies. 2019;8(2):27.
  • Naiki H, Higuchi K, Hosokawa M, et al. Fluorometric determination of amyloid fibrils in vitro using the fluorescent dye, thioflavin T1. Anal Biochem. 1989;177(2):244-9.
  • Rambaldi DC, Zattoni A, Reschiglian P, et al. In vitro amyloid Abeta(1-42) peptide aggregation monitoring by asymmetrical flow field-flow fractionation with multi-angle light scattering detection. Anal Bioanal Chem. 2009;394(8):2145-9.
  • Young LJ, Kaminski Schierle GS, Kaminski CF. Imaging Aβ(1-42) fibril elongation reveals strongly polarised growth and growth incompetent states. Phys Chem Chem Phys. 2017;19(41):27987-96.
  • Ban T, Goto Y. Direct observation of amyloid growth monitored by total internal reflection fluorescence microscopy. Methods Enzymol. 2006;413:91-102.
  • Lafaye P, Achour I, England P, et al. Single-domain antibodies recognize selectively small oligomeric forms of amyloid beta, prevent Abeta-induced neurotoxicity and inhibit fibril formation. Mol Immunol. 2009;46(4):695-704.
  • Kasturirangan S, Li L, Emadi S, et al. Nanobody specific for oligomeric β-amyloid stabilizes nontoxic form. Neurobiol Aging. 2012;33(7):1320-8.
  • Habiba U, Descallar J, Kreilaus F, et al. Detection of retinal and blood Aβ oligomers with nanobodies. Alzheimers Dement (Amst). 2021;13(1).
Download scriptie (790.71 KB)
Universiteit of Hogeschool
Universiteit Hasselt
Thesis jaar
2024
Promotor(en)
Roberta Cascella en Ilse Dewachter
Thema('s)