Bemoeilijkt een hyperactief immuunsysteem het herstel van een dwarslaesie?

Zonder dat we erbij stilstaan, kan een dagelijkse routine, zoals met je auto naar je werk rijden, een ongeval met verlamming tot gevolg hebben. Dit is helaas de realiteit voor 15 miljoen mensen wereldwijd die met een dwarslaesie moeten leven. Het immuunsysteem beschermt ons niet enkel tegen virussen en bacteriën, maar kan ook hulp bieden bij het herstellen van verwondingen zoals een dwarslaesie. Toch blijkt de hulp van immuuncellen niet altijd voordelig te zijn.

De brandweer die olie op het vuur gooit?

Een trauma, zoals een verkeersongeval, val of sportongeluk, kan schade aan het ruggenmerg veroorzaken, wat een dwarslaesie wordt genoemd. Na het oplopen van dit letsel gaan verschillende cellen in ons lichaam, waaronder de immuuncellen uit ons bloed, aan de slag om de schade zo snel mogelijk te herstellen. Net zoals de brandweer ter plaatse komt bij een brand, begeven de immuuncellen zich naar de plaats van het letsel. Hoewel hun hulp nuttig is, kunnen de immuuncellen het herstel van een dwarslaesie ook bemoeilijken wanneer ze in overdrive gaan en hierdoor het ruggenmerg verder beschadigen. Eén van deze immuuncellen is de B-cel. 

In gezonde personen zorgen B-cellen voor de aanmaak van antistoffen tegen ziekteverwekkers. Ondanks dat deze immuuncellen aanwezig zijn in het bloed van zowel gezonde personen als dwarslaesiepatiënten, blijken ze toch een belangrijk verschil te vertonen. Zo toonde onze onderzoeksgroep aan dat B-cellen van dwarslaesiepatiënten meer van een bepaald eiwit, genaamd CD74, op hun celoppervlak hebben. Deze ontdekking deed een belletje rinkelen, aangezien CD74 al bekend was bij onderzoekers. CD74 werkt namelijk als een receptor, die kan worden vergeleken met een vangnet. Met dit vangnet kunnen de B-cellen een ander molecuul dat extra veel aanwezig is in het bloed van dwarslaesiepatiënten, met de naam MIF (macrofaag-migratie-inhiberende factor), vangen. Het vangen van MIF door CD74 activeert vervolgens ook andere eiwitten, zoals CD44, en stimuleert processen in de B-cel. Dit zorgt ervoor dat de B-cellen hyperactief worden: ze vermenigvuldigen, overleven beter en bewegen sneller naar de plaats van ontsteking. Dit doet ons vermoeden dat de hyperactieve B-cellen met veel CD74-vangnetten wel eens het herstel van een dwarslaesie zouden kunnen bemoeilijken en olie op het vuur gooien.

Figuur gemaakt met BioRender.com.

In het heetst van de strijd

Als we de B-cellen, de vermoedelijke brandversnellers, willen uitschakelen, is het belangrijk om te weten wanneer ze het meest actief zijn en dus in de grootste aantallen in het bloed aanwezig zijn. Reageren de cellen snel op het letsel of hebben ze tijd nodig om op gang te komen? Om dit te weten te komen, verzamelden we het bloed van dwarslaesiepatiënten en telden we het aantal B-cellen op verschillende tijdstippen na het optreden van het letsel. Op basis van deze telling stelden we vast dat het aantal B-cellen hoger was in een vroegere fase (tot 4 weken) dan in latere fases (tot 6 maanden) na het oplopen van het letsel. Hierdoor vermoeden we dat de B-cellen relatief snel reageren op de dwarslaesie en we ze het best in de vroegere fase met hoge celaantallen, dus in het heetst van de strijd, kunnen uitschakelen.

De waarheid aan het licht brengen

Hoewel we eerder al aantoonden dat B-cellen van dwarslaesiepatiënten meer CD74-vangnetten op hun oppervlak hebben, is nog verder onderzoek nodig. Zo is het interessant om na te gaan of B-cellen de enige immuuncellen zijn die extra veel vangnetten bevatten. Bovendien willen we onderzoeken of de andere eiwitten die geactiveerd worden nadat MIF gevangen wordt door CD74 ook verhoogd aanwezig zijn op de B-cellen van dwarslaesiepatiënten. Met behulp van de techniek ‘flow cytometrie’ kunnen we zowel CD74 als de andere eiwitten op immuuncellen uit het bloed van dwarslaesiepatiënten aan het licht brengen. Deze techniek bestaat uit twee belangrijke stappen. In stap 1 worden de eiwitten op het celoppervlak aangekleurd met een specifieke fluorescerende kleuringsoplossing. In stap 2 worden de cellen één voor één door kleine lasers gestuurd die de kleuringsoplossing doen oplichten. Het is belangrijk dat de kleuringsoplossing zorgvuldig wordt samengesteld in stap 1, zodat het laserlicht dat gereflecteerd wordt door de aangekleurde cellen ons in stap 2 een overzicht kan geven van de eiwitten op de immuuncel. Voor mijn scriptie stelden we de ideale kleuringsoplossing samen, die onderzoekers later kunnen gebruiken om de immuuncellen verder tot in detail te onderzoeken.

Van een vijand een vriend maken

Aangezien de hyperactiviteit van B-cellen met een CD74-vangnet het herstelproces van dwarslaesiepatiënten weleens zou kunnen bemoeilijken, kunnen we ze misschien uitschakelen om zo het herstel van patiënten te bevorderen? Maar immuuncellen, waaronder de B-cellen, bieden ook hulp na het oplopen van een letsel. Daarom is het een beter idee om de hyperactieve B-cellen minder actief te maken, in plaats van de cellen uit te schakelen. Hierdoor kunnen ze blijven functioneren zonder schade aan te richten. Dit probeerden we op drie verschillende manieren. 

Allereerst, blokkeerden we het CD74-vangnet door het net al te vullen met andere moleculen, zodat de cellen geen MIF meer konden vangen. Dit bleek niet te werken want de B-cellen bleven even actief en evenveel vermenigvuldigen na het uitschakelen van CD74. Ten tweede, probeerden we één van de andere geactiveerde eiwitten in de B-cel, genaamd CD44, op het celoppervlak te blokkeren, en wat bleek? De cellen werden minder actief en hun vermenigvuldiging nam af. Ook onze derde strategie, het uitschakelen van MIF, was een succes, want hierdoor nam de hyperactiviteit van de cellen eveneens af. Dit betekent dat het eiwit CD44 en MIF dus een belangrijke rol spelen in het hyperactief worden van de B-cel. Daarom zou het blokkeren van één of beide moleculen een mogelijke strategie kunnen zijn om het herstel van dwarslaesiepatiënten te stimuleren. Toch moeten we, voordat we deze strategie kunnen toepassen, deze moleculen eerst gedetailleerder bestuderen en onderzoeken of het blokkeren ervan daadwerkelijk effect heeft. Wie weet kunnen we op die manier in de toekomst de brand die na het trauma bij dwarslaesiepatiënten uitbreekt onder controle krijgen en het herstelproces extra zuurstof bieden.