Mogelijk vernam je ooit al dat de Beatles-hit “Lucy in the Sky with Diamonds” eigenlijk verwijst naar de drug LSD (Lucy – Sky – Diamonds), die een psychedelische trip veroorzaakt. Maar wist je ook dat psychedelica tegenwoordig worden onderzocht als alternatief voor de klassieke antidepressiva, die dagelijks massaal over de toonbank van de apotheek gaan? Bovendien is het gebruik van antidepressiva bij Belgische jongeren in de afgelopen 10 jaar met 60% gestegen, wat de behoefte aan nieuwe behandelingen groter maakt dan ooit. Reden genoeg dus voor een team aan de UGent – inclusief mezelf – om hier diepgaand onderzoek rond te doen.
Hoewel psychedelica vooral bekend staan als illegale drugs, wordt hun potentieel als geneesmiddelen momenteel intensief onderzocht. Er is immers steeds meer wetenschappelijk bewijs dat psychedelica, die typisch zorgen voor een ‘trip-ervaring’, mits gegeven onder begeleiding en in de geschikte omstandigheden, ook snelle en langdurige antidepressieve effecten met zich kunnen meebrengen. Een cruciale vraag blijft echter onbeantwoord: is de psychedelische trip nodig voor de antidepressieve werking? Deze vraag is uitermate relevant aangezien het uitlokken van hallucinaties kan aanzetten tot misbruik en zodoende ook de toepassing als geneesmiddel beperkt. Daarom zou het ontdekken van stoffen die wél zorgen voor een antidepressief effect, zónder het ontstaan van waanbeelden, mogelijk de deur kunnen openen voor een geheel nieuwe groep geneesmiddelen. En deze zoektocht was precies het onderwerp van mijn scriptie.
Je vraagt je nu misschien wel af, gezien het grote aantal antidepressiva op de markt, waarom zo’n ontdekking een grote vooruitgang zou betekenen voor de behandeling van depressie? Antidepressiva hebben een aantal belangrijke nadelen, waaronder ongewenste bijwerkingen, de typische noodzaak voor dagelijkse inname, en een vertraging van zo’n 4 tot 6 weken vooraleer patiënten een effect merken. Daarentegen toonden verschillende klinische studies met LSD en psilocybine (beter bekend als de hallucinogene stof uit ‘paddo’s’) aan dat deze drugs al binnen enkele uren een merkbaar antidepressieve werking kunnen hebben, én dat het effect na een eenmalige inname dagen tot maanden kan aanhouden.
En daar blijft het niet bij: onderzoekers vermoeden dat psychedelica effectief kunnen zijn voor een breed scala aan psychiatrische aandoeningen. Zo lijken bijvoorbeeld paddo’s doeltreffend te zijn voor de behandeling van angststoornissen en verslavingen, zoals alcohol- of nicotineverslaving. Daarnaast wordt het nut van deze middelen zelfs onderzocht als therapie voor ontstekingen en een verhoogde oogdruk. Studies naar de therapeutische eigenschappen van psychedelica tonen dus veel potentieel, niet alleen binnen de psychiatrie, maar ook daarbuiten!
Toch wordt de toepassing van deze stoffen in de praktijk sterk gehinderd door de ‘trip’ die gepaard gaat met hun inname. Daarom zijn wetenschappers op zoek naar afgeleiden van onder andere LSD en paddo’s die deze bijwerking niet vertonen.
Naast de stijgende interesse in geneesmiddelenonderzoek met psychedelica, hebben ook de illegale drugslabo’s de laatste jaren niet stilgezeten. Er verschijnen namelijk continu nieuwe stoffen die sterk lijken op illegale drugs, maar specifiek ontwikkeld worden om de bestaande wetten en detectiemethodes te omzeilen. Deze nieuwe drugs veroorzaken echter typisch heel wat bijwerkingen die we voordien niet zagen bij de klassieke psychedelica. De flexibiliteit waarmee deze stoffen kunnen worden geproduceerd zorgt ervoor dat ze vaak nog niet opgenomen zijn in de wetgeving, waardoor ze op dat moment eigenlijk legaal zijn. Aangezien het bovendien ook moeilijker is om deze ‘designer drugs’ op te sporen, is grondig onderzoek naar deze mogelijk gevaarlijke stoffen essentieel.
Om te kunnen bepalen of een psychedelicum vooral potentieel heeft als geneesmiddel of als recreationele drug, moet worden nagegaan of beide effecten van elkaar kunnen worden onderscheiden. Aangezien het niet evident is om nieuwe middelen zomaar los te laten op proefpersonen, en ook het proefdiergebruik dient te worden beperkt, maken wetenschappers bij het testen van nieuwe substanties in eerste instantie gebruik van cellen die in een laboratorium worden gekweekt. En met deze cellen startte ook mijn – wetenschappelijke – trip.
De cellen die ik in mijn scriptie gebruikte werden zo aangepast dat ze dezelfde aangrijpingspunten bevatten als die in onze hersencellen. Deze aangrijpingspunten, de zogenaamde serotonine receptoren, worden geactiveerd wanneer iemand bv. LSD inneemt en zijn verantwoordelijk voor zowel de hallucinogene als antidepressieve effecten. Hetzelfde gebeurt wanneer LSD aan de aangepaste cellen wordt toegevoegd.
Omdat een cel in een laboratorium uiteraard geen ‘trip’ doormaakt, moesten we nog een manier vinden om de receptoractivatie te visualiseren. Daarvoor maakte ik gebruik van een aantal moleculaire schakelaars die, wanneer aangeschakeld, ervoor zorgen dat een geactiveerde cel licht uitzendt. Door bovendien verschillende schakelaars te gebruiken kreeg ik inzicht in hoe het licht wordt aangeschakeld. Bepaalde psychedelica zullen immers slechts een gedimd licht geven, andere zullen een andere tint licht geven, … en net hierin schuilt mogelijk hét antwoord om dié stoffen te identificeren die op zo’n manier zorgen voor receptoractivatie dat er géén trip volgt, maar wél een antidepressieve werking.
En inderdaad, verschillende stoffen uit het uitgebreide panel dat ik in mijn masterproef testte bleken op een verschillende manier de serotonine receptor te activeren. Bij sommige van de onderzochte stoffen kunnen we vermoeden dat de ‘stand’ waarin ze de schakelaar zetten een psychedelische trip zal teweegbrengen. Deze inzichten zijn relevant voor onderzoek naar nieuwe recreationele drugs. Belangrijker nog is dat de ‘stand’ geïnduceerd door andere van de geteste stoffen hoogstwaarschijnlijk niét zal leiden tot een trip, maar mogelijk wel nog andere effecten geeft. Of deze laatste stoffen daadwerkelijk een antidepressieve respons kunnen opwekken, moet nog verder worden onderzocht. Hoe dan ook lijken de bekomen resultaten veelbelovend voor toekomstig onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen.
Samengevat sloeg mijn wetenschappelijke trip doorheen een uitgebreide reeks van psychedelica twee vliegen in één klap: niet alleen werden potentiële nieuwe ‘designer drugs’ geïdentificeerd, ook kwamen enkele stoffen aan het licht die waardevol kunnen zijn voor verder onderzoek naar nieuwe – en betere – behandelingen voor depressie, alcoholverslaving of angststoornissen. Misschien zal “Lucy in the Sky” daarom nooit meer hetzelfde klinken, zeker voor mensen die lijden aan depressie, waarbij psychedelica-geïnspireerde geneesmiddelen in de toekomst de donkere wolken zouden kunnen verdrijven...
1. Tan L, Yan W, McCorvy JD, Cheng J. Biased Ligands of G Protein-Coupled Receptors (GPCRs): Structure-Functional Selectivity Relationships (SFSRs) and Therapeutic Potential. J Med Chem. 2018 Nov 21;61(22):9841–78.
2. Barnes NM, Ahern GP, Becamel C, Bockaert J, Camilleri M, Chaumont-Dubel S, et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CX. Classification of Receptors for 5-hydroxytryptamine; Pharmacology and Function. Pharmacol Rev. 2021 Jan 1;73(1):310–520.
3. McCorvy JD, Roth BL. Structure and Function of Serotonin G protein Coupled Receptors. Pharmacol Ther. 2015 Jun 1;150:129.
4. Nichols CD. Serotonin 5-HT(2A) Receptor Function as a Contributing Factor to Both Neuropsychiatric and Cardiovascular Diseases. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2009 Oct 13;2009:1–8.
5. Moya PR, Berg KA, Gutiérrez-Hernandez MA, Sáez-Briones P, Reyes-Parada M, Cassels BK, et al. Functional selectivity of hallucinogenic phenethylamine and phenylisopropylamine derivatives at human 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A and 5-HT2C receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jun;321(3):1054–61.
6. Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev. 2016 Apr 1;68(2):264.
7. López-Giménez JF, González-Maeso J. Hallucinogens and serotonin 5-HT2A receptor-mediated signaling pathways. Curr Top Behav Neurosci. 2018;36:45–73.
8. Nichols DE, Johnson MW, Nichols CD. Psychedelics as Medicines: An Emerging New Paradigm. Clin Pharmacol Ther. 2017 Feb 1;101(2):209–19.
9. Wootten D, Christopoulos A, Marti-Solano M, Babu MM, Sexton PM. Mechanisms of signalling and biased agonism in G protein-coupled receptors. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Oct 1;19(10):638–53.
10. Pottie E, Stove CP. In vitro assays for the functional characterization of (psychedelic) substances at the serotonin receptor 5-HT2A R. J Neurochem. 2022 Jul 1;162(1):39–59.
11. Kenakin T. Biased receptor signaling in drug discovery. Pharmacol Rev. 2019;71(2):267–315.
12. Pottie E, Cannaert A, Van Uytfanghe K, Stove CP. Setup of a Serotonin 2A Receptor (5-HT2AR) Bioassay: Demonstration of Its Applicability To Functionally Characterize Hallucinogenic New Psychoactive Substances and an Explanation Why 5-HT2AR Bioassays Are Not Suited for Universal Activity-Based Screening. Anal Chem. 2019 Dec 17;91(24):15444–52.
13. Deventer M. Application of a mu-opioid bio-assay for toxicological screening and for evaluation of biased signaling of designer opiods. 2018;
14. Rankovic Z, Brust TF, Bohn LM. Biased agonism: An emerging paradigm in GPCR drug discovery. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Jan 15;26(2):241–50.
15. Luttrell LM, Lefkowitz RJ. The role of beta-arrestins in the termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals. J Cell Sci. 2002 Feb 1;115(Pt 3):455–65.
16. Whalen EJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ. Therapeutic potential of β-arrestin- and G protein-biased agonists. Trends Mol Med. 2011 Mar;17(3):126–39.
17. Violin JD, Lefkowitz RJ. Beta-arrestin-biased ligands at seven-transmembrane receptors. Trends Pharmacol Sci. 2007 Aug;28(8):416–22.
18. Pearson G, Robinson F, Gibson TB, Xu BE, Karandikar M, Berman K, et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: Regulation and physiological functions. Endocr Rev. 2001;22(2):153–83.
19. Zheng H, Loh HH, Law PY. Agonist-selective signaling of G protein-coupled receptor: Mechanisms and implications. IUBMB Life. 2010;62(2):112–9.
20. DeFea K. β-arrestins and heterotrimeric G-proteins: collaborators and competitors in signal transduction. Br J Pharmacol. 2008 Mar 1;153(S1):S298–309.
21. Rajagopal S, Ahn S, Rominger DH, Gowen-MacDonald W, Lam CM, DeWire SM, et al. Quantifying Ligand Bias at Seven-Transmembrane Receptors. Mol Pharmacol. 2011 Sep 1;80(3):367–77.
22. Kolb P, Kenakin T, Alexander SPH, Bermudez M, Bohn LM, Breinholt CS, et al. Community guidelines for GPCR ligand bias: IUPHAR review 32. Br J Pharmacol. 2022 Jul 1;179(14):3651.
23. Berg KA, Clarke WP. Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity. Int J Neuropsychopharmacol. 2018 Oct 1;21(10):962–77.
24. Kenakin T, Christopoulos A. Signalling bias in new drug discovery: detection, quantification and therapeutic impact. Nat Rev Drug Discov. 2013 Mar;12(3):205–16.
25. Karaki S, Becamel C, Murat S, Cour CM La, Millan MJ, Prezeau L, et al. Quantitative phosphoproteomics unravels biased phosphorylation of serotonin 2A Receptor at Ser280 by hallucinogenic versus nonhallucinogenic agonists. Mol Cell Proteomics. 2014;13(5):1273–85.
26. Pottie E, Suresh RR, Jacobson KA, Stove CP. Assay-Dependent Inverse Agonism at the A3 Adenosine Receptor: When Neutral Is Not Neutral. ACS Pharmacol Transl Sci. 2023 Sep 8;6(9):1266–74.
27. Aloyo VJ, Berg KA, Spampinato U, Clarke WP, Harvey JA. Current status of inverse agonism at serotonin2A (5-HT2A) and 5-HT2C receptors. Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;121(2):160–73.
28. Heim B, Peball M, Krismer F, Djamshidian A, Seppi K. Pimavanserin: A Truly Effective Treatment for Parkinson’s Disease Psychosis? A Review of Interventions. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:1303–12.
29. Zhang R, Xie X. Tools for GPCR drug discovery. Acta Pharmacol Sin. 2012;33(3):372–84.
30. Canal CE. Serotonergic Psychedelics: Experimental Approaches for Assessing Mechanisms of Action. Handb Exp Pharmacol. 2018;252:227–60.
31. Dixon AS, Schwinn MK, Hall MP, Zimmerman K, Otto P, Lubben TH, et al. NanoLuc Complementation Reporter Optimized for Accurate Measurement of Protein Interactions in Cells. ACS Chem Biol. 2016 Feb 19;11(2):400–8.
32. Ma X, Leurs R, Vischer HF. NanoLuc-Based Methods to Measure β-Arrestin2 Recruitment to G Protein-Coupled Receptors. Methods Mol Biol. 2021;2268:233–48.
33. Pottie E, Dedecker P, Stove CP. Identification of psychedelic new psychoactive substances (NPS) showing biased agonism at the 5-HT2AR through simultaneous use of β-arrestin 2 and miniGαq bioassays. Biochem Pharmacol. 2020 Dec 1;182.
34. Pottie E, Poulie CBM, Simon IA, Harpsøe K, D’Andrea L, Komarov I V., et al. Structure-Activity Assessment and In-Depth Analysis of Biased Agonism in a Set of Phenylalkylamine 5-HT2A Receptor Agonists. ACS Chem Neurosci. 2023 Aug 2;14(15):2727–42.
35. Nehmé R, Carpenter B, Singhal A, Strege A, Edwards PC, White CF, et al. Mini-G proteins: Novel tools for studying GPCRs in their active conformation. PLoS One. 2017 Apr 1;12(4).
36. Pottie E, Cannaert A, Stove CP. In vitro structure-activity relationship determination of 30 psychedelic new psychoactive substances by means of β-arrestin 2 recruitment to the serotonin 2A receptor. Arch Toxicol. 2020 Oct 1;94(10):3449–60.
37. Vandeputte MM, Vasudevan L, Stove CP. In vitro functional assays as a tool to study new synthetic opioids at the μ-opioid receptor: Potential, pitfalls and progress. Pharmacol Ther. 2022;235(0):1–54.
38. Luethi D, Liechti ME. Designer drugs: mechanism of action and adverse effects. Vol. 94, Archives of Toxicology. Springer Berlin Heidelberg; 2020. 1085–1133 p.
39. Dean BV, Stellpflug SJ, Burnett AM, Engebretsen KM. 2C or Not 2C: Phenethylamine Designer Drug Review. J Med Toxicol. 2013;9(2):172–8.
40. Laar MW van, Miltenburg CJA van. Epidemiology of hallucinogenic drug use in the Netherlands. Tijdschr Psychiatr. 2020 Aug 12;(/):684–92.
41. Nichols DE. Chemistry and Structure-Activity Relationships of Psychedelics. Curr Top Behav Neurosci. 2018;36:1–43.
42. UNODC Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances [Internet]. 2017 [cited 2024 Feb 25]. Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances. Available from: https://www.unodc.org/LSS/Page/NPS
43. Madras BK. The Growing Problem of New Psychoactive Substances (NPS). Curr Top Behav Neurosci. 2017;32:1–18.
44. Bogenschutz M, Ross S. Therapeutic Applications of Classic Hallucinogens. Current Topics in Behavioral Neuroscience. Springer Berlin Heidelberg; 2017. 361–391 p.
45. Shulgin A. PiHKAL: a Chemical Love Story. 1991.
46. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction [Internet]. 2023 [cited 2024 Mar 13]. European Drug Report 2023: Trends and Developments. Available from: https://www.emcdda.europa.eu/publications/european-drug-report/2023_en
47. Mallaroni P, Mason NL, Reckweg JT, Paci R, Ritscher S, Toennes SW, et al. Assessment of the Acute Effects of 2C-B vs. Psilocybin on Subjective Experience, Mood, and Cognition. Clin Pharmacol Ther. 2023 Aug 1;114(2):423–33.
48. González D, Torrens M, Farré M. Acute Effects of the Novel Psychoactive Drug 2C-B on Emotions. Biomed Res Int. 2015;2015.
49. Kaplan AL, Confair DN, Kim K, Barros-Álvarez X, Rodriguiz RM, Yang Y, et al. Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with antidepressant activity. Nature. 2022;610(7932):582–91.
50. Cao D, Yu J, Wang H, Luo Z, Liu X, He L, et al. Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science (80- ). 2022 Jan 28;375(6579):403–11.
51. Glatfelter GC, Pottie E, Partilla JS, Stove CP, Baumann MH. Comparative Pharmacological Effects of Lisuride and Lysergic Acid Diethylamide Revisited. ACS Pharmacol Transl Sci. 2024 Mar 8;7(3).
52. Wallach J, Cao AB, Calkins MM, Heim AJ, Lanham JK, Bonniwell EM, et al. Identification of 5-HT2A receptor signaling pathways associated with psychedelic potential. Nat Commun. 2023 Dec 1;14(1).
53. Lewis V, Bonniwell EM, Lanham JK, Ghaffari A, Sheshbaradaran H, Cao AB, et al. A non-hallucinogenic LSD analog with therapeutic potential for mood disorders. Cell Rep. 2023 Mar 28;42(3).
54. Cunningham MJ, Bock HA, Serrano IC, Bechand B, Vidyadhara DJ, Bonniwell EM, et al. Pharmacological Mechanism of the Non-hallucinogenic 5-HT2A Agonist Ariadne and Analogs. ACS Chem Neurosci. 2023 Jan 4;14(1):119–35.
55. Hashimoto K. Are “mystical experiences” essential for antidepressant actions of ketamine and the classic psychedelics? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2024;
56. Olson DE. The Subjective Effects of Psychedelics May Not Be Necessary for Their Enduring Therapeutic Effects. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4(2):563–7.
57. Lambert D, Calo G. Approval of oliceridine (TRV130) for intravenous use in moderate to severe pain in adults. Br J Anaesth. 2020 Dec 1;125(6):e473–4.
58. Pottie E, Tosh DK, Gao ZG, Jacobson KA, Stove CP. Assessment of biased agonism at the A3 adenosine receptor using β-arrestin and miniGαi recruitment assays. Biochem Pharmacol. 2020 Jul 1;177.
59. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie [Internet]. [cited 2024 Mar 24]. Atypische antipsychotica. Available from: https://www.bcfi.be/nl/chapters/11?frag=19018
60. Meltzer HY, Roth BL. Lorcaserin and pimavanserin: Emerging selectivity of serotonin receptor subtype-targeted drugs. J Clin Invest. 2013;123(12):4986–91.
61. Hacksell U, Burstein ES, McFarland K, Mills RG, Williams H. On the Discovery and Development of Pimavanserin: A Novel Drug Candidate for Parkinson’s Psychosis. Neurochem Res. 2014 Sep 24;39(10):2008.
62. Albujuq NR, Meana JJ, Diez-Alarcia R, Muneta-Arrate I, Naqvi A, Althumayri K, et al. Design, Synthesis, Molecular Docking, and Biological Evaluation of Novel Pimavanserin-Based Analogues as Potential Serotonin 5-HT2A Receptor Inverse Agonists. J Med Chem. 2023 Jul 13;66(13):9057–75.
63. Ma M, Yang Y, Du G, Dai Y, Zhu X, Wang W, et al. Improving the treatment of Parkinson’s disease: Structure-based development of novel 5-HT2A receptor antagonists/inverse agonists. Eur J Med Chem. 2022 Apr 15;234:114246.
64. Abdul-Rahman T, Herrera-Calderón RE, Aderinto N, Kundu M, Wireko AA, Adebusoye FT, et al. Clearing the Fog: A Review of Antipsychotics for Parkinson’s-Related Hallucinations: A Focus on Pimavanserin, Quetiapine and Clozapine. J Integr Neurosci. 2024;23(4):80.
65. Erowid [Internet]. 2017 [cited 2024 Apr 21]. Psychoactive Dosages. Available from: https://erowid.org/psychoactives/dose/dose.shtml
66. PsychonautWiki [Internet]. [cited 2024 Apr 21]. Available from: https://psychonautwiki.org/wiki/Main_Page
67. Pottie E, Kupriyanova O V., Brandt AL, Laprairie RB, Shevyrin VA, Stove CP. Serotonin 2A Receptor (5-HT2AR) Activation by 25H-NBOMe Positional Isomers: In Vitro Functional Evaluation and Molecular Docking. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4(2):479–87.
68. Quednow BB, Kometer M, Geyer MA, Vollenweider FX. Psilocybin-Induced Deficits in Automatic and Controlled Inhibition are Attenuated by Ketanserin in Healthy Human Volunteers. Neuropsychopharmacology. 2012 Feb 28;37(3):630–40.
69. Halberstadt AL. Recent advances in the neuropsychopharmacology of serotonergic hallucinogens. Behav Brain Res. 2015;277:99–120.
70. Poulie CBM, Pottie E, Simon IA, Harpsøe K, D’Andrea L, Komarov I V., et al. Discovery of β-Arrestin-Biased 25CN-NBOH-Derived 5-HT2AReceptor Agonists. J Med Chem. 2022;65(18):12031–43.
71. Rickli A, Luethi D, Reinisch J, Buchy D, Hoener MC, Liechti ME. Receptor interaction profiles of novel N-2-methoxybenzyl (NBOMe) derivatives of 2,5-dimethoxy-substituted phenethylamines (2C drugs). Neuropharmacology. 2015;99:546–53.
72. Eshleman AJ, Forster MJ, Wolfrum KM, Johnson RA, Janowsky A, Gatch MB. Behavioral and neurochemical pharmacology of six psychoactive substituted phenethylamines: Mouse locomotion, rat drug discrimination and in vitro receptor and transporter binding and function. Psychopharmacology (Berl). 2013;231(5):875–88.
73. Parrish JC, Braden MR, Gundy E, Nichols DE. Differential phospholipase C activation by phenylalkylamine serotonin 5-HT2A receptor agonists. J Neurochem. 2005;95(6):1575–84.
74. Blaazer AR, Smid P, Kruse CG. Structure-activity relationships of phenylalkylamines as agonist ligands for 5-HT2A receptors. ChemMedChem. 2008;3(9):1299–309.
75. Nichols DE. Structure-activity relationships of serotonin 5-HT2A agonists. Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal. 2012;1(5):559–79.
76. Halberstadt AL, Luethi D, Hoener MC, Trachsel D, Brandt SD, Liechti ME. Use of the head-twitch response to investigate the structure–activity relationships of 4-thio-substituted 2,5-dimethoxyphenylalkylamines. Psychopharmacology (Berl). 2023;240(1):115–26.
77. Kolaczynska KE, Luethi D, Trachsel D, Hoener MC, Liechti ME. Receptor interaction profiles of 4-alkoxy-substituted 2,5-dimethoxyphenethylamines and related amphetamines. Front Pharmacol. 2019;10.
78. Dowd CS, Herrick-davis K, Egan C, Dupre A, Smith C, Teitler M, et al. 1-[4-(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT2A Partial Agonists. J Med Chem. 2000;6:3074–84.
79. Kolaczynska KE, Luethi D, Trachsel D, Hoener MC, Liechti ME. Receptor Interaction Profiles of 4-Alkoxy-3,5-Dimethoxy-Phenethylamines (Mescaline Derivatives) and Related Amphetamines. Front Pharmacol. 2022;12:1–15.
80. Luethi D, Trachsel D, Hoener MC, Liechti ME. Monoamine receptor interaction profiles of 4-thio-substituted phenethylamines (2C-T drugs). Neuropharmacology. 2018;134:141–8.
81. Kim K, Che T, Panova O, DiBerto JF, Lyu J, Krumm BE, et al. Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor. Cell. 2020;182(6):1574-1588.e19.
82. Luethi D, Liechti ME. Monoamine transporter and receptor interaction profiles in vitro predict reported human doses of novel psychoactive stimulants and psychedelics. Int J Neuropsychopharmacol. 2018;21(10):926–31.
83. Klein AK, Chatha M, Laskowski LJ, Anderson EI, Brandt SD, Chapman SJ, et al. Investigation of the Structure-Activity Relationships of Psilocybin Analogues. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4(2):533–42.
84. Poulie CBM, Jensen AA, Halberstadt AL, Kristensen JL. DARK Classics in Chemical Neuroscience: NBOMes. ACS Chem Neurosci. 2020;11(23):3860–9.
85. Eshleman AJ, Wolfrum KM, Reed JF, Kim SO, Johnson RA, Janowsky A. Neurochemical pharmacology of psychoactive substituted N-benzylphenethylamines: High potency agonists at 5-HT2A receptors. Biochem Pharmacol. 2018;158(August):27–34.
86. Nichols DE, Sassano MF, Halberstadt AL, Klein LM, Brandt SD, Elliott SP, et al. N -Benzyl-5-methoxytryptamines as Potent Serotonin 5-HT2 Receptor Family Agonists and Comparison with a Series of Phenethylamine Analogues. ACS Chem Neurosci. 2015;6(7):1165–75.
87. Jensen AA, Halberstadt AL, Märcher-Rørsted E, Odland AU, Chatha M, Speth N, et al. The selective 5-HT2A receptor agonist 25CN-NBOH: Structure-activity relationship, in vivo pharmacology, and in vitro and ex vivo binding characteristics of [3H]25CN-NBOH. Biochem Pharmacol. 2020;177(February):113979.
88. Toro-Sazo M, Brea J, Loza MI, Cimadevila M, Cassels BK. 5-HT2 receptor binding, functional activity and selectivity in N-benzyltryptamines. PLoS One. 2019 Jan 1;14(1).
89. Duan W, Cao D, Wang S, Cheng J. Serotonin 2A Receptor (5-HT2AR) Agonists: Psychedelics and Non-Hallucinogenic Analogues as Emerging Antidepressants. Chem Rev. 2024;124(1):124–63.
90. Kozell LB, Eshleman AJ, Swanson TL, Bloom SH, Wolfrum KM, Schmachtenberg JL, et al. Pharmacologic Activity of Substituted Tryptamines at 5-Hydroxytryptamine (5-HT)2A Receptor (5-HT2AR), 5-HT2CR, 5-HT1AR, and Serotonin Transporter. J Pharmacol Exp Ther. 2023;385(1):62–75.
91. Blough BE, Landavazo A, Decker AM, Partilla JS, Baumann MH, Rothman RB. Interaction of psychoactive tryptamines with biogenic amine transporters and serotonin receptor subtypes. Psychopharmacology (Berl). 2014;231(21):4135–44.
92. Puigseslloses P, Nadal-Gratacós N, Ketsela G, Weiss N, Berzosa X, Estrada-Tejedor R, et al. Structure-activity relationships of serotonergic 5-MeO-DMT derivatives: insights into psychoactive and thermoregulatory properties. Mol Psychiatry. 2024;(February):1–13.
93. Shulgin A. Tryptamines i Have Known And Loved: The Chemistry Continues. 1997.
94. Malaca S, Lo Faro AF, Tamborra A, Pichini S, Busardò FP, Huestis MA. Toxicology and analysis of psychoactive tryptamines. Int J Mol Sci. 2020;21(23):1–38.
95. Glatfelter GC, Naeem M, Pham DNK, Golen JA, Chadeayne AR, Manke DR, et al. Receptor Binding Profiles for Tryptamine Psychedelics and Effects of 4-Propionoxy-N,N-dimethyltryptamine in Mice. ACS Pharmacol Transl Sci. 2023;6(4):567–77.
96. Vargas M V., Dunlap LE, Dong C, Carter SJ, Tombari RJ, Jami SA, et al. Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science (80- ). 2023;379(6633):700–6.
97. Onaran HO, Ambrosio C, Ugur Ö, Madaras Koncz E, Grò MC, Vezzi V, et al. Systematic errors in detecting biased agonism: Analysis of current methods and development of a new model-free approach. Sci Rep. 2017;7:1–17.
98. Gundry J, Glenn R, Alagesan P, Rajagopal S. A practical guide to approaching biased agonism at G protein coupled receptors. Front Neurosci. 2017;11(JAN):1–6.
99. Herenbrink CK, Sykes DA, Donthamsetti P, Canals M, Coudrat T, Shonberg J, et al. The role of kinetic context in apparent biased agonism at GPCRs. Nat Commun. 2016;7.
100. Wouters E, Walraed J, Banister SD, Stove CP. Insights into biased signaling at cannabinoid receptors: synthetic cannabinoid receptor agonists. Biochem Pharmacol. 2019;169:113623.
101. Vasudevan L, Vandeputte M, Deventer M, Wouters E, Cannaert A, Stove CP. Assessment of structure-activity relationships and biased agonism at the Mu opioid receptor of novel synthetic opioids using a novel, stable bio-assay platform. Biochem Pharmacol. 2020;177:113910.
102. Belouin SJ, Henningfield JE. Psychedelics: Where we are now, why we got here, what we must do. Neuropharmacology. 2018;142:7–19.
103. Yin YN, Gao TM. Non-hallucinogenic Psychedelic Analog Design: A Promising Direction for Depression Treatment. Neurosci Bull. 2023;39(1):170–2.
104. Violin JD, Crombie AL, Soergel DG, Lark MW. Biased ligands at G-protein-coupled receptors: Promise and progress. Trends Pharmacol Sci. 2014;35(7):308–16.
105. Vanover KE, Weiner DM, Makhay M, Veinbergs I, Gardell LR, Lameh J, et al. Pharmacological and Behavioral Profile of N-(4-Fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N’-(4-(2-methylpropyloxy) phenylmethyl) Carbamide (2R,3R)-Dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a Novel 5-Hydroxytryptamine 2A Receptor Inverse Agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2006 May;317(2):910–8.
106. Diez-Alarcia R, Yáñez-Pérez V, Muneta-Arrate I, Arrasate S, Lete E, Meana JJ, et al. Big Data Challenges Targeting Proteins in GPCR Signaling Pathways; Combining PTML-ChEMBL Models and [35S]GTPγS Binding Assays. ACS Chem Neurosci. 2019;10(11):4476–91.
107. Gaitonde SA, Avet C, de la Fuente Revenga M, Blondel-Tepaz E, Shahraki A, Pastor AM, et al. Pharmacological fingerprint of antipsychotic drugs at the serotonin 5-HT2A receptor. Mol Psychiatry. 2024;(May 2023):1–12.
108. Aloyo VJ, Berg KA, Clarke WP, Spampinato U, Harvey JA. Inverse agonism at serotonin and cannabinoid receptors. Prog Mol Biol Transl Sci. 1st ed. 2010;91:1–40.
109. Berg KA, Harvey JA, Spampinato U, Clarke WP. Physiological and therapeutic relevance of constitutive activity of 5-HT2A and 5-HT2C receptors for the treatment of depression. Prog Brain Res. 2008;172(08):287–305.
110. Nutt D, Stahl S, Blier P, Drago F, Zohar J, Wilson S. Inverse agonists – What do they mean for psychiatry? Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(1):87–90.
111. Sadee W. Ligand-Free Signaling of G-Protein-Coupled Receptors: Physiology, Pharmacology, and Genetics. Molecules. 2023;28(17):1–22.