DE MICROKATHETER DIE LEVERKANKER BESTRALING NAUWKEURIGER MAAKT
Stel je voor dat je een tumor kan bestralen van binnenuit, zonder het gezonde weefsel te raken. Het klinkt misschien als sciencefiction, maar het is precies wat artsen proberen bij sommige patiënten met leverkanker. Hepatocellulair carcinoom is wereldwijd één van de meest dodelijke vormen van kanker. In de Westerse wereld hangt die toename vooral samen met de groei van obesitas en diabetes. De overlevingskans blijft echter beperkt tot amper één op vijf patiënten.
Een mogelijke behandeling voor tumoren die chirurgisch niet kunnen verwijderd worden, is transarteriële radio-embolisatie. Daarbij injecteren artsen via een microkatheter radioactieve microsferen in de leverslagaders om de tumor van binnenuit te bestralen. Het idee klinkt eenvoudig: richt de straling op de tumor en spaar het gezonde weefsel. In de praktijk blijkt die precisie echter moeilijk te bereiken. Elke lever is uniek, en de spreiding van de microsferen hangt sterk af van de exacte positie van de katheter. Een kleine afwijking kan leiden tot een heel andere verdeling van radioactieve deeltjes.
Digitale stromingssimulaties
Met digitale stromingssimulaties bootsen we de bloedstroom en de verplaatsing van microsferen virtueel na in een patiëntspecifiek 3D-model van de lever, gebaseerd op numerieke stromingswetten. Zo onderzochten we of een vernieuwd katheterdesign minder afhankelijk is van de exacte plaats van de kathetertip. We vergeleken de klassieke microkatheter met frontale opening met zijgat-microkatheters met een gesloten tip en vier radiale zijopeningen. Voor die zijgat-designs varieerden we zowel de diameter als de oriëntatie van de openingen. Op die manier bepaalden we welke configuraties de microsferen het meest consistent naar het tumorweefsel leiden.
Vier kleine straaltjes of één grote straal?
De simulaties tonen dat de klassieke microkatheter één geconcentreerde straal produceert die deeltjes naar slechts enkele vertakkingen stuurt. Daardoor kan een kleine afwijking in positie de verdeling van de deeltjes al sterk veranderen.
De zijgatkatheter met fijne openingen daarentegen creëert meerdere kleine straaltjes die de deeltjes breder verspreiden. Vooral de variant met de kleinste openingen genereert meer dwarsstroming: de deeltjes waaieren sterk uit en bereiken de meeste zijtakken. Zo volgt de verdeling van de microsferen beter het natuurlijke bloeddebiet en stijgt de kans dat de tumor vanuit meerdere richtingen bereikt wordt. Bovendien vermindert dit ook de invloed van de exacte positie van de katheter. Omdat deze in de praktijk moeilijk te regelen is, biedt dit een belangrijk voordeel. Het nadeel is dat de bredere spreiding ook maakt dat microsferen deels in gezond weefsel terechtkomen en dat de dosis in elk afzonderlijk tumortakje lager kan uitvallen.
De variant met grotere openingen spreidt de microsferen ook, maar minder uitgesproken. Hij verdeelt ze stabiel over een beperkt aantal takken en levert, mits correcte plaatsing, gerichte hogere dosissen aan de tumortakken. Bovendien is dit design minder gevoelig voor de oriëntatie van de openingen. Het risico is wel dat bij verkeerde plaatsing gezonde takken bestraald worden.
In conclusie: de zijgatkatheter met de kleinste openingen geeft de breedste spreiding en maakt de behandeling minder afhankelijk van de exacte positie van de tip. De variant met grotere openingen biedt een tussenvorm: meer gerichtheid, maar wel opnieuw gevoeliger voor positionering. De klassieke katheter scoorde het slechtst op zowel spreiding als tumorgerichtheid in de bestudeerde patiënt.
Wat betekent dit voor patiënten?
Ons onderzoek toont dat het ontwerp van de microkatheter rechtstreeks mee bepaalt hoe de radioactieve microsferen zich in de lever verspreiden. Dat is belangrijk, want een goede verdeling kan het verschil maken tussen een tumor die voldoende straling krijgt of kankercellen die onder de radar blijven. Een zijgatkatheter kan de afhankelijkheid van een perfecte plaatsing verminderen. Deze verspreidt de microsferen over meer vertakkingen, waardoor de tumor vanuit meerdere richtingen wordt bereikt. Die bredere spreiding heeft echter een keerzijde: de dosis per afzonderlijke tak wordt lager. De keuze van katheter is dus geen kwestie van “beter of slechter”, maar van afstemmen op de patiënt-specifieke situatie.
Bij een enkelvoudige tumor in een goed bereikbare tak kan de klassieke katheter volstaan en een krachtige, gerichte dosis leveren. Wanneer de tumor verspreid ligt of de plaatsing onzeker is, biedt de zijgatkatheter een betere balans tussen precisie en spreiding, wat de kans vergroot dat elk stukje tumor geraakt wordt. Voor patiënten betekent dit dat de behandelingsstrategie in de toekomst persoonlijker kan worden: het katheterdesign kan dan afgestemd worden op de specifieke kenmerken van tumor en lever.
Bovendien reikt deze toepassing verder dan leverkanker alleen. De inzichten over hoe stromingsdynamica en katheterontwerp samen deeltjesverdeling bepalen, kunnen ook waardevol zijn voor andere vormen van gerichte toediening in de geneeskunde, van het afsluiten van bloedvaten bij aneurysma’s tot het lokaal inspuiten van geneesmiddelen of nanodeeltjes in tumoren.
Bibliografie
[1] J. Ferlay, M. Ervik, F. Lam, M. Laversanne, M. Colombet, L. Mery, M. Piñeros, A. Znaor, I. Soerjomataram, and F. Bray, “Global Cancer Observatory: Cancer Today – Bar Chart Visualization,” 2022, accessed: 2024-11-08. [Online]. Available: https://gco.iarc.who.int/today/en/dataviz
[2] R. M. Juza and E. M. Pauli, “Clinical and surgical anatomy of the liver: a review for clinicians,” Clinical Anatomy (New York, N.Y.), vol. 27, no. 5, pp. 764–769, 2014.
[3] E. Trefts, M. Gannon, and D. H. Wasserman, “The liver,” Current biology: CB, vol. 27, no. 21, pp. R1147–R1151, 2017.
[4] W. L. Thompson and T. Takebe, “Human liver model systems in a dish,” Development, Growth & Differentiation, vol. 63, no. 1, pp. 47–58, 2021.
[5] S. Favelier, T. Germain, P.-Y. Genson, J.-P. Cercueil, A. Denys, D. Krausé, and B. Guiu, “Anatomy of liver arteries for interventional radiology,” Diagnostic and Interventional Imaging, vol. 96, no. 6, pp. 537–546, 2015. [Online]. Available: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211568413003781
[6] J. Choi, “Mr julian choi | liver,” n.d., accessed: 2024-11-06. [Online]. Available: https://julianchoi.com.au/liver.php
[7] Anatomy.app, “Anatomy of the Human Liver,” https://www.linkedin.com/posts/anatomyapp_3danatomyhumananatomy-humanbo…, 2024.
[8] S. Chidambaranathan-Reghupaty, P. B. Fisher, and D. Sarkar, “Hepatocellular carcinoma (HCC): Epidemiology, etiology and molecular classification,” Advances in cancer research, vol. 149, p. 1, 2020. [Online]. Available: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8796122/
[9] B. Currie and M. Soulen, “Decision Making: Intra-arterial Therapies for Cholangiocarcinoma—TACE and TARE,” Seminars in Interventional Radiology, vol. 34, no. 02, pp. 092–100, Jun. 2017. [Online]. Available: http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-0037-1602591
[10] B. Foglia, C. Turato, and S. Cannito, “Hepatocellular carcinoma: Latest research in pathogenesis, detection and treatment,” International Journal of Molecular Sciences, vol. 24, no. 15, p. 12224, 2023. [Online]. Available: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10419038/
[11] A. Vogel, T. Meyer, G. Sapisochin, R. Salem, and A. Saborowski, “Hepatocellular carcinoma,” Lancet (London, England), vol. 400, no. 10360, pp. 1345–1362, 2022.
[12] A. G. Singal, F. Kanwal, and J. M. Llovet, “Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology: implications for screening, prevention and therapy,” Nature Reviews Clinical Oncology, vol. 20, no. 12, pp. 864–884, 2023, publisher: Nature Publishing Group. [Online]. Available: https://www.nature.com/articles/s41571-023-00825-3
[13] K. O. Asafo-Agyei and H. Samant, “Hepatocellular carcinoma,” in StatPearls. StatPearls Publishing, 2024. [Online]. Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559177/
[14] American Cancer Society, Global Cancer Facts & Figures, 5th Edition. Atlanta, GA: American Cancer Society, Inc., 2024. [Online]. Available: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and…
[15] A. Waghray, A. R. Murali, and K. N. Menon, “Hepatocellular carcinoma: From diagnosis to treatment,” World Journal of Hepatology, vol. 7, no. 8, p. 1020, 2015. [Online]. Available: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4450179/
[16] Z. J. Brown, D. I. Tsilimigras, S. M. Ruff, A. Mohseni, I. R. Kamel, J. M. Cloyd, and T. M. Pawlik, “Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review,” JAMA Surgery, vol. 158, no. 4, pp. 410–420, 04 2023. [Online]. Available: https://doi.org/10.1001/jamasurg.2022.7989
[17] American Association for the Study of Liver Diseases, “Diagnosis and Management of Hepatocellular Carcinoma,” Hepatology, 2024. [Online]. Available: https://journals.lww.com/10.1097/HEP.0000000000001010
[18] B. Sangro, J. Argemi, M. Ronot, V. Paradis, T. Meyer, V. Mazzaferro, P. Jepsen, R. Golfieri, P. Galle, L. Dawson, and M. Reig, “EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma,” Journal of Hepatology, vol. 82, no. 2, pp. 315–374, Feb. 2025. [Online]. Available: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S016882782402508X
[19] J. B. Josep M. Llovet, Concepció Brú, “Prognosis of hepatocellular carcinoma: The BCLC staging classification,” Seminars in Liver Disease, vol. 19, no. 3, pp. 329–338,1999. [Online]. Available: http://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-200…
[20] M. Reig, A. Forner, J. Rimola, J. Ferrer-Fabrega, M. Burrel, A. Garcia-Criado, R. K. Kelley, P. R. Galle, V. Mazzaferro, R. Salem, B. Sangro, A. G. Singal, A. Vogel, J. Fuster, C. Ayuso, and J. Bruix, “BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update,” Journal of Hepatology, vol. 76, no. 3, pp. 681–693, 2022.
[21] C. Kleinstreuer, Y. Feng, and E. Childress, “Drug-targeting methodologies with applications: A review,” World Journal of Clinical Cases, vol. 2, no. 12, pp. 742–756, 2014, publisher: Baishideng Publishing Group Inc.
[22] M. F. Attia, N. Anton, J. Wallyn, Z. Omran, and T. F. Vandamme, “An overview of active and passive targeting strategies to improve the nanocarriers efficiency to tumour sites,” Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 71, no. 8, pp. 1185–1198, 2019. [Online]. Available: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jphp.13098
[23] D. Peer, J. M. Karp, S. Hong, O. C. Farokhzad, R. Margalit, and R. Langer, “Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy,” Nature Nanotechnology, vol. 2, no. 12, pp.751–760, Dec. 2007. [Online]. Available: https://www.nature.com/articles/nnano.2007.387
[24] M. Saadat, M. K. Manshadi, M. Mohammadi, M. J. Zare, M. Zarei, R. Kamali, and A. Sanati-Nezhad, “Magnetic particle targeting for diagnosis and therapy of lung cancers,” Journal of Controlled Release, vol. 328, pp. 776–791, Dec. 2020. [Online]. Available: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168365920305320
[25] C. Debbaut and T. Bomberna, “Chapter 8 - numerical modeling in support of locoregional drug delivery during transarterial therapies for liver cancer,” in Modeling of Mass Transport Processes in Biological Media. Academic Press, 2022, pp. 259–286. [Online]. Available: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323857406000121
[26] The Interventional Initiative, “TransArterial RadioEmbolization (TARE),” https://theii.org/tare, 2024, accessed: 2024-11-12.
[27] J.-L. Raoul, A. Forner, L. Bolondi, T. T. Cheung, R. Kloeckner, and T. de Baere, “Updated use of TACE for hepatocellular carcinoma treatment: How and when to use it based on clinical evidence,” Cancer Treatment Reviews, vol. 72, pp. 28–36, 2019. [Online]. Available: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737218301944
[28] C. Lanza, V. Ascenti, G. V. Amato, G. Pellegrino, S. Triggiani, J. Tintori, C. Intrieri, S. A. Angileri, P. Biondetti, S. Carriero, P. Torcia, A. M. Ierardi, and G. Carrafiello, “All you need to know about tace: A comprehensive review of indications, techniques, efficacy, limits, and technical advancement,” Journal of Clinical Medicine, vol. 14, no. 2, 2025. [Online]. Available: https://www.mdpi.com/2077-0383/14/2/314
[29] R. Salem and R. J. Lewandowski, “Chemoembolization and radioembolization for hepatocellular carcinoma,” Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 11, no. 6, pp. 604–611, 2013, publisher: Elsevier. [Online]. Available: https://www.cghjournal.org/article/s1542-3565%2813%2900097-9/fulltext
[30] J. K. Mikell, Y. K. Dewaraja, and D. Owen, “Transarterial radioembolization for hepatocellular carcinoma and hepatic metastases: Clinical aspects and dosimetry models,” Seminars in radiation oncology, vol. 30, no. 1, p. 68, 2020. [Online]. Available: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8063594/
[31] F. Nijsen, D. Rook, C. Brandt, R. Meijer, H. Dullens, B. Zonnenberg, J. De Klerk, P. Van Rijk, W. Hennink, and F. Van Het Schip, “Targeting of liver tumour in rats by selective delivery of holmium-166 loaded microspheres: a biodistribution study,” European Journal of Nuclear Medicine, vol. 28, no. 6, pp. 743–749, Jun. 2001. [Online]. Available: http://link.springer.com/10.1007/s002590100518
[32] H. Marquis, J. C. Ocampo Ramos, L. M. Carter, P. Zanzonico, W. E. Bolch, R. Laforest, and A. L. Kesner, “MIRD pamphlet no. 29: MIRDy90-A 90Y research microsphere dosimetry tool,” J. Nucl. Med., vol. 65, no. 5, pp. 794–802, Feb. 2024.
[33] K. Memon, R. J. Lewandowski, L. Kulik, A. Riaz, M. F. Mulcahy, and R. Salem, “Radioembolization for primary and metastatic liver cancer,” Semin. Radiat. Oncol., vol. 21, no. 4, pp. 294–302, Oct. 2011.
[34] Terumo International Systems, “Progreat™ Micro Catheter System,” https://www.terumo-europe.com/en-emea/products/progreat%E2%84%A2-micro-….
[35] J. Zeebroek, “Using cfd for the evaluation of side-hole catheters and injection velocity on particle spread for transarterial liver cancer treatments: a patient-specific case study,” Master’s thesis, University of Ghent, 2024.
[36] Guerbet, “SeQure®,” https://interventional.guerbet.com/products/medical-devices/sequre/, 2024.
[37] S. K. Farha, C. F. Pujante, M. Grob, S. P. Vidal, B. Nelson, and M. Farha, “System and Method for Integrated Endoluminal Embolization and Localized Drug Delivery (U.S. Patent Pub. No. US 2023/0355832 A1),” U.S. Patent and Trademark Office, Patent Application Publication, 2023, pub. No. US 2023/0355832 A1.
[38] BetaGlue Technologies, “Compositions, Devices and Kits for Selective Internal Radiation Therapy (U.S. Patent Pub. No. 2022/0387733),” U.S. Patent and Trademark Office, Patent Application Publication, 2022, pub. No. US 2022/0387733 A1.
[39] E. I. Basri, V. N. Riazuddin, A. Azriff, M. Zuber, K. Ahmad, and S. Shahwir, “Computational fluid dynamics study in biomedical applications: A review,” International Journal of Fluids and Heat Transfer, vol. 1, pp. 2–14, 06 2016.
[40] J. Aramburu, R. Antón, A. Rivas, J. Ramos, B. Sangro, and J. Bilbao, “Liver radioembolization: An analysis of parameters that influence the catheter-based particle-delivery via cfd,” Current Medicinal Chemistry, vol. 25, 06 2018.
[41] N. Saikali, “Targeted drug delivery for liver cancer: modelling microbubble transport to optimize tumor radiation response,” Master’s thesis, University of Ghent, 2021.
[42] C. Kleinstreuer, C. Basciano, E. Childress, and A. Kennedy, “A new catheter for tumor targeting with radioactive microspheres in representative hepatic artery systems. part i: Impact of catheter presence on local blood flow and microsphere delivery,” Journal of biomechanical engineering, vol. 134, p. 051004, 05 2012.
[43] J. Ortega, R. Antón, J. C. Ramos, A. Rivas, G. S. Larraona, B. Sangro, J. I. Bilbao, and J. Aramburu, “Computational study of a novel catheter for liver radioembolization,” International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, vol. 38, no. 4, p. e3577, 2022. [Online]. Available: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cnm.3577
[44] C. D. Smet, “Computational fluid dynamics modelling of liver radioembolization: comparison of side-hole versus end-hole catheters in a patient-specific geometry,” Master’s thesis, University of Ghent, 2024.
[45] T. Bomberna, S. Vermijs, M. Lejoly, C. Verslype, L. Bonne, G. Maleux, and C. Debbaut, “A hybrid particle-flow CFD modeling approach in truncated hepatic arterial trees for liver radioembolization: A patient-specific case study,” Front. Bioeng. Biotechnol., vol. 10, p.914979, May 2022.
[46] J. R. Buchanan, Jr, C. Kleinstreuer, and J. K. Comer, “Rheological effects on pulsatile hemodynamics in a stenosed tube,” Comput. Fluids, vol. 29, no. 6, pp. 695–724, Apr. 2000.
[47] J. Ortega, R. Antón, J. C. Ramos, A. Rivas, G. S. Larraona, B. Sangro, J. I. Bilbao, and J. Aramburu, “Numerical assessment of the performance of a new multi side-hole catheter design in liver radioembolization,” Comput. Biol. Med., vol. 187, no. 109786, p. 109786, Mar. 2025.
[48] J. Aramburu, R. Antón, A. Rivas, J. C. Ramos, B. Sangro, and J. I. Bilbao, “Computational particle–haemodynamics analysis of liver radioembolization pretreatment as an actual treatment surrogate,” Int. J. Numer. Method. Biomed. Eng., vol. 33, no. 2, p. e02791, Feb. 2017.
[49] ANSYS Inc., “ANSYS Fluent Theory Guide,” 2024, https://ansyshelp.ansys.com/public/account/secured?returnurl=/Views/Sec….
[50] D. Campos Arias, F. Londono, T. Rodriguez Moliner, D. Georgakopoulos, N. Stergiopulos, and P. Segers, “Hemodynamic impact of the C-Pulse cardiac support device: A one-dimensional arterial model study,” Artif. Organs, vol. 41, no. 10, pp. E141–E154, Oct.2017.
[51] J. Aramburu, R. Antón, A. Rivas, J. C. Ramos, B. Sangro, and J. I. Bilbao, “Liver cancer arterial perfusion modelling and CFD boundary conditions methodology: a case study of the haemodynamics of a patient-specific hepatic artery in literature-based healthy and tumour-bearing liver scenarios,” Int. J. Numer. Method. Biomed. Eng., vol. 32, no. 11, p.e02764, Nov. 2016.
[52] P. De Backer, S. Vermijs, C. Van Praet, P. De Visschere, S. Vandenbulcke, A. Mottaran, C. A. Bravi, C. Berquin, E. Lambert, S. Dautricourt, W. Goedertier, A. Mottrie, C. Debbaut, and K. Decaestecker, “A novel three-dimensional planning tool for selective clamping during partial nephrectomy: Validation of a perfusion zone algorithm,” Eur. Urol., vol. 83, no. 5, pp. 413–421, May 2023.
[53] E. M. Childress and C. Kleinstreuer, “Impact of fluid-structure interaction on direct tumor-targeting in a representative hepatic artery system,” Ann. Biomed. Eng., vol. 42, no. 3, pp.461–474, Mar. 2014.
[54] T. Bomberna, S. Vermijs, L. Bonne, C. Verslype, G. Maleux, and C. Debbaut, “Spatiotemporal analysis of particle spread to assess the hybrid particle-flow CFD model of radioembolization of HCC tumors,” IEEE Trans. Biomed. Eng., vol. 71, no. 4, pp. 1219–1227, Apr. 2024.
[55] T. Bomberna, G. A. Koudehi, C. Claerebout, C. Verslype, G. Maleux, and C. Debbaut, “Transarterial drug delivery for liver cancer: numerical simulations and experimental validation of particle distribution in patient-specific livers,” Expert Opin. Drug Deliv., vol. 18, no. 3, pp. 409–422, Mar. 2021.
[56] J. Aramburu, R. Antón, A. Rivas, J. C. Ramos, B. Sangro, and J. I. Bilbao, “Numerical investigation of liver radioembolization via computational particle–hemodynamics: The role of the microcatheter distal direction and microsphere injection point and velocity,” J. Biomech., vol. 49, no. 15, pp. 3714–3721, Nov. 2016.
