Slaaphormoon vermindert schadelijke effecten van chemotherapie
Slaaphormoon vermindert schadelijke effecten van chemotherapie
Sophie Haumont, 2025
Stel je voor, plots krijg je de diagnose “kanker”. Het voelt alsof alles onder je wegzakt. Toch moet je verder. Je begint vol goede moed aan de behandelingen: chemotherapie wordt gestart. Maar chemotherapie put je lichaam uit. Je verliest je haar, je wordt zwak en moe en daarbovenop krijg je darmklachten zoals diarree. Met ons onderzoek willen we weten of deze darmklachten kunnen verminderen dankzij melatonine, een stof die de meesten kennen als het slaaphormoon.
Melatonine: meer dan een slaaphormoon
Onze biologische klok wordt aangestuurd door onze hersenen, die het hormoon melatonine produceren. De aanmaak van dit hormoon neemt toe zodra het donker wordt, waardoor we slaperig worden. Minder bekend is dat ook de darmen aanzienlijke hoeveelheden melatonine produceren. Daar speelt het een belangrijke rol in het verminderen van ontstekingen en het beschermen van darmcellen. Het is precies die beschermende werking dat van groot belang kan zijn tijdens chemotherapie.
Niet alleen kankercellen lijden onder chemotherapie
Chemotherapie is één van de meest gebruikte manieren om kanker te behandelen. Bij deze therapie worden cellen die snel delen, vernietigd. Dat betekent dat niet alleen tumorcellen maar ook gezonde cellen van de darm, die zich om de 3 à 4 dagen vernieuwen, stuk gaan. Dit verklaart waarom heel veel patiënten last hebben van darmproblemen tijdens de behandeling met chemotherapie.
Kan melatonine de bijwerkingen van chemotherapie verzachten?
In ons onderzoek aan de Universiteit van Uppsala (Zweden) hebben we onderzocht of melatonine de bijwerkingen in de darm van chemotherapie kan verzachten. Voor dit onderzoek werden muizen gebruikt met experimenteel opgewekte leverkanker. We verdeelden de muizen in 5 groepen. Groep 1 bestond uit muizen zonder leverkanker. Groep 2 bevatte muizen met leverkanker die geen behandeling kregen. In groep 3 kregen muizen met leverkanker chemotherapie, terwijl groep 4 enkel behandeld werd met melatonine. Groep 5 bestond uit muizen met leverkanker die zowel chemotherapie als melatonine kregen. (Figuur1)
Figuur 1: De 5 groepen van muizen die werden bestudeerd. Groep 1 kreeg geen kanker en ook geen behandeling met chemotherapie noch melatonine. De muizen van groep 2 kregen kanker en werden ook niet behandeld. Groep 3 kreeg kanker en werd behandeld met chemotherapie. Groep 4 kreeg kanker en werd behandeld met melatonine. De 5de groep kreeg kanker en werd behandeld met zowel chemotherapie als met melatonine.
Na euthanasie werd bij al deze muizen een darmstaal afgenomen en onder de microscoop onderzocht. Hiervoor werd het jejunum gebruikt. Dit is het middelste deel van de dunne darm dat veel villi bevat. Dit zijn vingervormige uitstulpingen die belangrijk zijn voor de opname van voedingsstoffen en water. Uit eerdere studies blijkt dat chemotherapie deze villi kan beschadigen en korter maken, waardoor diarree kan ontstaan. Na selectie van het darmstaal werden hiervan dunne weefselcoupes gemaakt met de microtoom. Deze coupes werden daarna gekleurd met hematoxyline-eosine, Sirius Red en Alcian Blue. Doordat elke kleurstof andere weefselstructuren zichtbaar maakt, kunnen meerdere parameters worden onderzocht, wat inzicht geeft in de impact van de behandeling op het weefsel. Op deze weefselcoupes hebben we de lengte van de villi en de diepte van de crypten gemeten. Crypten van damvilli zorgen voor vernieuwing van het darmslijmvlies en geven daarmee een indicatie van het goed functioneren van de darm. Ook de gobletcellen werden geteld. Deze cellen zijn verantwoordelijk voor de productie van de mucuslaag die de darmcellen bedekt en beschermt.
Figuur 2: Effect van chemotherapie en melatonine behandeling op de villuslengte en cryptdiepte in het jejunum van met kanker geïnduceerde muizen. Representatieve afbeeldingen van de vijf groepen. Gekleurde weefselcoupes met Hematoxyline-eosine.
Figuur 3: Effect van chemotherapie en melatonine op villi lengte in de jejunum. De statistische significantie werd bepaald met een one-way ANOVA. Significante verschillen tussen de groepen zijn aangeduid: p = 0,049 en p = 0,0023.
Figuur 4: Effect van chemotherapie en melatonine op diepte van de crypten in de jejunum. De statistische significantie werd bepaald met een one-way ANOVA. Significante verschillen tussen de groepen zijn aangeduid: p = 0,0067, p= 0.030 en p = 0,024.
Figuur 5: Effect van chemotherapie en melatonine op aantal goblet cellen in de jejunum. De statistische significantie werd bepaald met een one-way ANOVA. Significante verschillen tussen de groepen zijn aangeduid: p = 0,028.
Bij muizen die zowel chemotherapie als melatonine kregen (groep 5) waren de villi minder sterk beschadigd (figuur 2) en bovendien langer (figuur 3). De crypten waren dieper bij de combinatie van chemotherapie en melatonine (figuur 4), wat wijst op een betere vernieuwing van het darmslijmvlies. Daarnaast was het aantal gobletcellen, de cellen die slijm produceren en zo de darmwand beschermen, significant hoger bij de gecombineerde behandeling, vergeleken met alleen chemotherapie (figuur 5).
Hoewel de verschillen tussen de groepen niet spectaculair groot zijn, toont dit wel aan dat melatonine een beschermend effect kan hebben. De timing van de behandelingen is cruciaal voor het uiteindelijke resultaat voor de patiënt. Daarnaast is verder onderzoek nodig naar de optimale dosering en de beste manier om melatonine toe te dienen.
Melatonine lost niet alles op
Melatonine is geen wondermiddel en het zal niet alle bijwerkingen van chemotherapie wegnemen. Toch kan het een waardevolle ondersteuning bieden door patiënten te helpen zich beter te voelen tijdens hun behandeling. Door de darmen te beschermen, vermindert het de kans op darmklachten en kan de patiënt meer energie behouden voor herstel en verdere therapie. Hoewel er nog verder onderzoek nodig is om de precieze mechanismen en optimale toepassingen te begrijpen, biedt melatonine een veelbelovende en hoopvolle aanvulling op bestaande behandelingsstrategieën. Het benadrukt dat zelfs kleine verbeteringen in de levenskwaliteit een groot verschil kunnen maken voor patiënten die een zware therapie moeten doorstaan.
Referenties
Akbarali, H. I., Muchhala, K. H., Jessup, D. K., & Cheatham, S. (2022). Chemotherapy induced gastrointestinal toxicities. In Advances in Cancer Research (Vol. 155, pp. 131–166). Academic Press Inc. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2022.02.007
Cano-Cebrián, M. J., Dahlgren, D., Kullenberg, F., Peters, K., Olander, T., Sjöblom, M., & Lennernäs, H. (2022). Chemotherapeutics Combined with Luminal Irritants: Effects on Small-Intestinal Mannitol Permeability and Villus Length in Rats. International Journal of Molecular Sciences, 23(3). https://doi.org/10.3390/ijms23031021
Dahlgren, D., Sjöblom, M., Hellström, P. M., & Lennernäs, H. (2021). Chemotherapeutics-Induced Intestinal Mucositis: Pathophysiology and Potential Treatment Strategies. In Frontiers in Pharmacology (Vol. 12). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.681417
Khaled, J., Kopsida, M., Lennernäs, H., & Heindryckx, F. (2022). Drug Resistance and Endoplasmic Reticulum Stress in Hepatocellular Carcinoma. In Cells (Vol. 11, Issue 4). MDPI. https://doi.org/10.3390/cells11040632
Bibliografie
Akbarali, H. I., Muchhala, K. H., Jessup, D. K., & Cheatham, S. (2022). Chemotherapy induced gastrointestinal toxicities. In Advances in Cancer Research (Vol. 155, pp. 131–166). Academic Press Inc. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2022.02.007
Bialkowska, A. B., Ghaleb, A. M., Nandan, M. O., & Yang, V. W. (2016). Improved swiss-rolling technique for intestinal tissue preparation for immunohistochemical and immunofluorescent analyses. Journal of Visualized Experiments, 2016(113). https://doi.org/10.3791/54161
Cano-Cebrián, M. J., Dahlgren, D., Kullenberg, F., Peters, K., Olander, T., Sjöblom, M., & Lennernäs, H. (2022). Chemotherapeutics Combined with Luminal Irritants: Effects on Small-Intestinal Mannitol Permeability and Villus Length in Rats. International Journal of Molecular Sciences, 23(3). https://doi.org/10.3390/ijms23031021
Chen, C. Q., Fichna, J., Bashashati, M., Li, Y. Y., & Storr, M. (2011). Distribution, function and physiological role of melatonin in the lower gut. In World Journal of Gastroenterology (Vol. 17, Issue 34, pp. 3888–3898). Baishideng Publishing Group Co. https://doi.org/10.3748/wjg.v17.i34.3888
Chen, M., Li, Y., & Chen, P. (2025). Restore intestinal steady-state: new advances in the clinical management of chemotherapy-associated diarrhea and constipation. In Journal of Molecular Histology (Vol. 56, Issue 2). Springer Science and Business Media B.V. https://doi.org/10.1007/s10735-025-10367-w
Claustrat, B., & Leston, J. (2015). Melatonin: Physiological effects in humans. In Neurochirurgie (Vol. 61, Issues 2–3, pp. 77–84). Elsevier Masson SAS. https://doi.org/10.1016/j.neuchi.2015.03.002
Crawley, S. W., Mooseker, M. S., & Tyska, M. J. (2014). Shaping the intestinal brush border. In Journal of Cell Biology (Vol. 207, Issue 4, pp. 441–451). Rockefeller University Press. https://doi.org/10.1083/jcb.201407015
Dahlgren, D., Sjöblom, M., Hellström, P. M., & Lennernäs, H. (2021). Chemotherapeutics-Induced Intestinal Mucositis: Pathophysiology and Potential Treatment Strategies. In Frontiers in Pharmacology (Vol. 12). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.681417
Davidson, M., Rashidi, N., Nurgali, K., & Apostolopoulos, V. (2022). The Role of Tryptophan Metabolites in Neuropsychiatric Disorders. In International Journal of Molecular Sciences (Vol. 23, Issue 17). MDPI. https://doi.org/10.3390/ijms23179968
Dekaney, C. M., Gulati, A. S., Garrison, A. P., Helmrath, M. A., & Henning, S. J. (2009). Regeneration of intestinal stem/progenitor cells following doxorubicin treatment of mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 297, 461–470. https://doi.org/10.1152/ajpgi.90446.2008.-
The Diwakarla, S., Fothergill, L. J., Fakhry, J., Callaghan, B., & Furness, J. B. (2017). Heterogeneity of enterochromaffin cells within the gastrointestinal tract. In Neurogastroenterology and Motility (Vol. 29, Issue 6). Blackwell Publishing Ltd. https://doi.org/10.1111/nmo.13101
Duangnumsawang, Y., Zentek, J., & Goodarzi Boroojeni, F. (2021). Development and Functional Properties of Intestinal Mucus Layer in Poultry. In Frontiers in Immunology (Vol. 12). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.745849
Harpsøe, N. G., Andersen, L. P. H., Gögenur, I., & Rosenberg, J. (2015). Clinical pharmacokinetics of melatonin: A systematic review. In European Journal of Clinical Pharmacology (Vol. 71, Issue 8, pp. 901–909). Springer Verlag. https://doi.org/10.1007/s00228-015-1873-4
Jasper, H. (2025). Annual Review of Physiology Intestinal Stem Cell Aging: Origins and Interventions. The Annual Review of Physiology Is Online At, 82, 203–229. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021119
Khaled, J., Kopsida, M., Lennernäs, H., & Heindryckx, F. (2022). Drug Resistance and Endoplasmic Reticulum Stress in Hepatocellular Carcinoma. In Cells (Vol. 11,Issue 4). MDPI. https://doi.org/10.3390/cells11040632
Kolli, A. R., Kuczaj, A. K., Calvino-Martin, F., & Hoeng, J. (2024). Simulated pharmacokinetics of inhaled caffeine and melatonin from existing products indicate the lack of dosimetric considerations. Food and Chemical Toxicology, 187. https://doi.org/10.1016/j.fct.2024.114601
Liu, S., Kang, W., Mao, X., Ge, L., Du, H., Li, J., Hou, L., Liu, D., Yin, Y., Liu, Y., & Huang, K. (2022). Melatonin mitigates aflatoxin B1-induced liver injury via modulation of gut microbiota/intestinal FXR/liver TLR4 signaling axis in mice. Journal of Pineal Research, 73(2). https://doi.org/10.1111/jpi.12812
McGinty, J. W., Ting, H. A., Billipp, T. E., Nadjsombati, M. S., Khan, D. M., Barrett, N. A., Liang, H. E., Matsumoto, I., & von Moltke, J. (2020). Tuft-Cell-Derived Leukotrienes Drive Rapid Anti-helminth Immunity in the Small Intestine but Are Dispensable for Anti- protist Immunity. Immunity, 52(3), 528-541.e7. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.02.005
Meng, X., Li, Y., Li, S., Zhou, Y., Gan, R. Y., Xu, D. P., & Li, H. Bin. (2017). Dietary sources and bioactivities of melatonin. In Nutrients (Vol. 9, Issue 4). MDPI AG. https://doi.org/10.3390/nu9040367
Minich, D. M., Henning, M., Darley, C., Fahoum, M., Schuler, C. B., & Frame, J. (2022). Is Melatonin the “Next Vitamin D”?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements. In Nutrients (Vol. 14, Issue 19). MDPI. https://doi.org/10.3390/nu14193934
Miron, N., & Cristea, V. (2012). Enterocytes: Active cells in tolerance to food and microbial antigens in the gut. In Clinical and Experimental Immunology (Vol. 167, Issue 3, pp. 405–412). https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2011.04523.x
Peter, S., Alven, S., Maseko, R. B., & Aderibigbe, B. A. (2022). Doxorubicin-Based Hybrid Compounds as Potential Anticancer Agents: A Review. In Molecules (Vol. 27, Issue 14). MDPI. https://doi.org/10.3390/molecules27144478
Sougiannis, A. T., VanderVeen, B. N., Davis, J. M., Fan, D., & Murphy, E. A. (2021). Understanding chemotherapy-induced intestinal mucositis and strategies to improve gut resilience. In American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology (Vol. 320, Issue 5, pp. G712–G719). American Physiological Society. https://doi.org/10.1152/AJPGI.00380.2020
Tooley, K. L., Howarth, G. S., & Butler, R. N. (2009). Mucositis and non-invasive markers of small intestinal function. In Cancer Biology and Therapy (Vol. 8, Issue 9, pp. 753–758). Landes Bioscience. https://doi.org/10.4161/cbt.8.9.8232
Tordjman, S., Chokron, S., Delorme, R., Charrier, A., Bellissant, E., Jaafari, N., & Fougerou, C. (2017). Send Orders for Reprints to reprints@benthamscience.ae Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits. Current Neuropharmacology, 15, 434–443. https://doi.org/10.2174/1570159X14666161228122
Walter F. Boron, E. L. B. (2016). Medical Physiology E-Book: Medical Physiology E-Book (Vol. 1312).
Wilson, B. E., Jacob, S., Yap, M. L., Ferlay, J., Bray, F., & Barton, M. B. (2019). Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040: a population-based study. The Lancet Oncology, 20(6), 769–780. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30163-9
Won, J. H., Choi, J. S., & Jun, J. Il. (2022). CCN1 interacts with integrins to regulate intestinal stem cell proliferation and differentiation. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30851-1
Zhang, M., & Wu, C. (2020). The relationship between intestinal goblet cells and the immune response. In Bioscience Reports (Vol. 40, Issue 10). Portland Press Ltd. https://doi.org/10.1042/BSR20201471
Zhang, X., Cao, L., Ji, B., Li, L., Qi, Z., & Ding, S. (2020). Endurance training but not high-intensity interval training reduces liver carcinogenesis in mice with hepatocellular carcinogen diethylnitrosamine. Experimental Gerontology, 133. https://doi.org/10.1016/j.exger.2020.110853
