Kennis als kapitaal: Is de zebravis een oplossing voor strijd tegen demografische vergrijzing?
De wereld bevolking is aan het verouderen en zorgt voor een sociaal en economisch zware last. Stel je voor dat een klein visje heel wat van die lasten kan wegnemen? Zou de zebravis een winstmodel kunnen zijn in biomedisch botonderzoek? Is fundamenteel onderzoek naar cellen in een zebravis de sleutel tot succes voor de ontwikkeling van medicijnen voor onder andere Osteoporose? Het antwoord op één van de grote demografische uitdagingen van onze tijd ligt niet in dure technologie of complexe hervormingen, maar misschien verrassend genoeg in de microscopische wervel van een zebravis.
Ouder en fragieler
Met een groeiend aantal ouderen op aarde, neemt ook de noodzaak toe om oplossingen te vinden voor botziekten zoals osteoporose, een aandoening die op latere leeftijd leidt tot fragiele botten en breuken. Denk even terug aan het skelet in je biologie lokaal. Het skelet is opgebouwd uit botten. Botten lijken onveranderlijk in vorm. Ja, ze kunnen veranderen tijdens de groei, en botten herstellen weer na een breuk, maar weet je ook dat onze beenderen constant bot aanmaken en afbreken? Constant. Dit proces wordt gestuurd door kleine botcellen, genaamd osteocyten, die met elkaar verbonden zijn als een web binnenin de beenderen. Het zijn cellen met lange armen. Ze communiceren met elkaar, je kan het vergelijken met het zenuwstelsel in ons lichaam. Wanneer we ouder worden verdwijnen vele connecties en sterven deze cellen af. Dat zorgt ervoor dat de gecontroleerde aanmaak en afbraak van bot verstoord wordt en resulteert in complicaties. Dé oplossing? Het verlies van connectiviteit tegengaan voor, of verbondenheid bevorderen als het fenomeen optreedt.
Intellectueel kapitaal
Net als muizen worden zebravissen als modelorganismen gebruikt in onderzoek. Dat komt omdat ze heel wat genetische gelijkenissen hebben met de mens. Ziekte veroorzakende genen komen voor 80 % overeen met deze van de mens. De populariteit van de vis stijgt, ook in botonderzoek. In de academische wereld was er al even een algemene overeenstemming over het feit dat de belangrijke sturende botcellen aanwezig waren in de zebravis botten. Maar een ding was duidelijk, niemand nam deze cellen gefocust onder de loep. Er is onenigheid over de functie van de cellen in de zebravis. Vooral omdat veel wetenschappers het kluwen van het netwerk niet in kaart konden brengen en onderzoek gedaan werd op jonge kleine visjes die de cellen nog niet in hun beenderen hebben ontwikkeld. Echte kennis ontbrak en dus werd het gebruik van de zebravis voor botonderzoek ook vaak in vraag gesteld. Daar komt nu verandering in.
“Kennis is de meest verstandige
investering in onze toekomst”
Old but gold
Net zoals in elke sector overspoelen nieuwe technieken de wetenschappelijke wereld. Je kan je het wel voorstellen. Elke onderzoeker pronkt met de nieuwste technologieën om hun bevindingen in kaart te brengen, te visualiseren. Een recente doorbraak in botonderzoek bewijst dat simpel soms de oplossing is. Om de connecties tussen botcellen te onthullen, was een standaard lichtmicroscoop alles wat nodig was. Dure technieken waren overbodig. Hoewel moderne technieken vaak sneller zijn en data makkelijker te analyseren, misten ze de noodzakelijke hogere resolutie. Door vast te houden aan de 'oude methode' konden wij naast de concentratie van botcellen ook de microscopisch fijne 'armen' van die cellen in beeld brengen.
Het werkende netwerk van de zebravis
De armen bleken in grote aantallen aanwezig tussen de cellen in de wervels van de zebravis. Jarenlang werd verbondenheid van deze cellen in twijfel gebracht. Maar de aanwezigheid van de armen, de connecties, en de grote concentraties van botcellen wijzen op een werkend netwerk. Daarboven werden overeenkomstige kenmerken gevonden tussen de botcellen van zebravis en die van mens en muis
Wat brengt de toekomst?
De basis is gelegd. Fundamentele kennis over de osteocyten werd verworven, het lijkt erop dat deze cellen eenzelfde functie hebben binnen het zebravis skelet als in de mens. Volgende stappen zijn meer investeren in onderzoek naar de botcellen bij verouderende vissen, wat zijn de factoren die de connecties tussen de armen verminderen en hoe kunnen we die tegengaan? Door te investeren in dit onderzoek, kunnen we de kans op breuken door veroudering drastisch verminderen en zo de groeiende socio-economische last van vergrijzing in de toekomst beheersbaar maken. Kennis als kapitaal is hier geen loze kreet, maar de meest verstandige investering in onze toekomst.
Bibliografie
Atkins, A., Milgram, J., Weiner, S., & Shahar, R. (2015). The response of anosteocytic bone to controlled loading. Journal of Experimental Biology, 218(22), 3559–3569. https://doi.org/10.1242/jeb.124073
Bek, J. W., De Clercq, A., Coucke, P. J., & Willaert, A. (2021). The ZE-Tunnel: An Affordable, Easy-to-Assemble, and User-Friendly Benchtop Zebrafish Swim Tunnel. Zebrafish, 18(1), 29-41. https://doi.org/10.1089/zeb.2020.1948
Bird, N. C., & Mabee, P. M. (2003). Developmental Morphology of the Axial Skeleton of the Zebrafish, Danio rerio (Ostariophysi: Cyprinidae). In Developmental Dynamics (Vol. 228, Issue 3, pp. 337–357). https://doi.org/10.1002/dvdy.10387
Bonewald, L. F. (2004). Osteocyte biology: Its implications for osteoporosis. Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions, 4(1), 101–104.
Bonewald, L. F. (2010). Cell Signaling: Yesterday, Today, and Tomorrow. In Handbook of Cell Signaling, Second Edition (Vol. 1, pp. 2647–2662). Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374145-5.00001-2
Bonewald, L. F. (2011). The amazing osteocyte. Journal of Bone and Mineral Research, 26(2), 229–238. https://doi.org/10.1002/jbmr.320
Bonewald, L. F., & Johnson, M. L. (2008). Osteocytes, mechanosensing and Wnt signaling. In Bone (Vol. 42, Issue 4, pp. 606–615). https://doi.org/10.1016/j.bone.2007.12.224
Bonucci, E. (2009). The osteocyte: the underestimated conductor of the bone orchestra. Rendiconti Lincei. Scienze Fisiche e Naturali, 20, 237–254. https://doi.org/DOI10.1007/sl22l0-O09-0051-y
Buenzli, P. R., & Sims, N. A. (2015). Quantifying the osteocyte network in the human skeleton. Bone, 75, 144–150. https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.02.016
Burger, E. H., Klein-Nulend, J., & Smit, T. H. (2003). Strain-derived canalicular fluid flow regulates osteoclast activity in a remodelling osteon - A proposal. Journal of Biomechanics, 36(10), 1453–1459. https://doi.org/10.1016/S0021-9290(03)00126-X
Burger, E. H., Klein-Nulend, J., Van Der Plas, A., & Peter, J. N. (1995). Function of Osteocytes in Bone - Their Role in Mechanotransduction. In Bone and Mineral Research J. Nutr (Vol. 125). https://academic.oup.com/jn/article-abstract/125/suppl_7/2020S/4730920
Cao, L., Moriishi, T., Miyazaki, T., Iimura, T., Hamagaki, M., Nakane, A., Tamamura, Y., Komori, T., & Yamaguchi, A. (2011). Comparative morphology of the osteocyte lacunocanalicular system in various vertebrates. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 29(6), 662–670. https://doi.org/10.1007/s00774-011-0268-6
Creecy, A., Damrath, J. G., & Wallace, J. M. (2021). Control of Bone Matrix Properties by Osteocytes. In Frontiers in Endocrinology (Vol. 11). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.578477
Davesne, D., Meunier, F. J., Schmitt, A. D., Friedman, M., Otero, O., & Benson, R. B. J. (2019). The phylogenetic origin and evolution of acellular bone in teleost fishes: insights into osteocyte function in bone metabolism. Biological Reviews, 94(4), 1338–1363. https://doi.org/10.1111/brv.12505
Davesne, D., Schmitt, A. D., Fernandez, V., Benson, R. B. J., & Sanchez, S. (2020a). Three-dimensional characterization of osteocyte volumes at multiple scales, and its relationship with bone biology and genome evolution in ray-finned fishes. Journal of Evolutionary Biology, 33(6), 808–830. https://doi.org/10.1111/jeb.13612
Davesne, D., Schmitt, A. D., Fernandez, V., Benson, R. B. J., & Sanchez, S. (2020b). Three-dimensional characterization of osteocyte volumes at multiple scales, and its relationship with bone biology and genome evolution in ray-finned fishes. Journal of Evolutionary Biology, 33(6), 808–830. https://doi.org/10.1111/jeb.13612
de Azevedo, A. M., Losada, A. P., Vázquez, S., Witten, P. E., Quiroga, M. I., & Gavaia, P. J. (2025). The Vertebral Column of Flatfish: A Review. In Reviews in Aquaculture (Vol. 17, Issue 4). John Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1111/raq.70056
de Azevedo, T. P., Witten, P. E., Huysseune, A., Bensimon-Brito, A., Winkler, C., To, T. T., & Palmeirim, I. (2012). Interrelationship and modularity of notochord and somites: A comparative view on zebrafish and chicken vertebral body development. In Journal of Applied Ichthyology (Vol. 28, Issue 3, pp. 316–319). https://doi.org/10.1111/j.1439-0426.2012.01987.x
Deschamps, M. H., Girondot, M., Labbé, L., & Sire, J. Y. (2009). Changes in vertebral structure during growth of reared rainbow trout, Oncorhynchus mykiss (Walbaum): A new approach using modelling of vertebral bone profiles. Journal of Fish Diseases, 32(3), 233–246. https://doi.org/10.1111/j.1365-2761.2008.00979.x
Fatima, M., Canhao, H., & Eurico, J. (2011). Bone: A Composite Natural Material. In Advances in Composite Materials - Analysis of Natural and Man-Made Materials. InTech. https://doi.org/10.5772/17523
Foessl, I., Bassett, J. H. D., Bjørnerem, Å., Busse, B., Calado, Â., Chavassieux, P., Christou, M., Douni, E., Fiedler, I. A. K., Fonseca, J. E., Hassler, E., Högler, W., Kague, E., Karasik, D., Khashayar, P., Langdahl, B. L., Leitch, V. D., Lopes, P., Markozannes, G., … Obermayer-Pietsch, B. (2021). Bone Phenotyping Approaches in Human, Mice and Zebrafish – Expert Overview of the EU Cost Action GEMSTONE (“GEnomics of MusculoSkeletal traits TranslatiOnal NEtwork”). In Frontiers in Endocrinology (Vol. 12). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.720728
Franz-Odendaal, T. A., Hall, B. K., & Witten, P. E. (2006). Buried alive: How osteoblasts become osteocytes. In Developmental Dynamics (Vol. 235, Issue 1, pp. 176–190). https://doi.org/10.1002/dvdy.20603
Hall, B. K. . (2015). Bones and Cartilage: Developmental and Evolutionary Skeletal Biology. 9: Tendon Skeletogenesis and sesamoids (second edition, pp. 137–149). Elsevier Ltd.
Hamilton, F. (1822). An account of the fishes found in the river ganges and its branches.
Haridy, Y., Osenberg, M., Hilger, A., Manke, I., Davesne, D., & Witzmann, F. (2021). Bone metabolism and evolutionary origin of osteocytes: Novel application of FIB-SEM tomography. Sci. Adv, 7, 9113–9144.
Huysseune, A. (2000). Skeletal System. In Microscopic functional anatomy (pp. 307–317). Academic Press.
Kague, E., & Karasik, D. (2022). Functional Validation of Osteoporosis Genetic Findings Using Small Fish Models. In Genes (Vol. 13, Issue 2). MDPI. https://doi.org/10.3390/genes13020279
Kague, E., Kwon, R. Y., Busse, B., Witten, P. E., & Karasik, D. (2024). Standardization of bone morphometry and mineral density assessments in zebrafish and other small laboratory fishes using X-ray radiography and micro-computed tomography. Journal of Bone and Mineral Research, 39(12), 1695–1710. https://doi.org/10.1093/jbmr/zjae171
Kague, E., Turci, F., Newman, E., Yang, Y., Brown, K. R., Aglan, M. S., Otaify, G. A., Temtamy, S. A., Ruiz-Perez, V. L., Cross, S., Royall, C. P., Witten, P. E., & Hammond, C. L. (2021). 3D assessment of intervertebral disc degeneration in zebrafish identifies changes in bone density that prime disc disease. Bone Research, 9(1). https://doi.org/10.1038/s41413-021-00156-y
Kerschnitzki, M., Wagermaier, W., Roschger, P., Seto, J., Shahar, R., Duda, G. N., Mundlos, S., & Fratzl, P. (2011). The organization of the osteocyte network mirrors the extracellular matrix orientation in bone. Journal of Structural Biology, 173(2), 303–311. https://doi.org/10.1016/j.jsb.2010.11.014
Knothe Tate, M. L., Adamson, J. R., Tami, A. E., & Bauer, T. W. (2004). The osteocyte. In International Journal of Biochemistry and Cell Biology (Vol. 36, Issue 1, pp. 1–8). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/S1357-2725(03)00241-3
Kwiecinski, G. G., Krook, L., & Wimsatt, W. A. (1987). Annual Skeletal Changes in the Little Brown Bat, Myotis hcifugus lucifugus, With Particular Reference to Pregnancy and Lactation. In THE AMERICAN JOURNAL OF ANATOMY (Vol. 178).
Lyall, B. A., Witten, P. E., Carter, C. G., Perrott, M. R., Symonds, J. E., Walker, S. P., Waddington, Z., & Amoroso, G. (2024). The problems with pin bones: Intermuscular bone development and function in salmonids and their implications for aquaculture. In Reviews in Aquaculture (Vol. 16, Issue 4, pp. 1981–1995). John Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1111/raq.12942
Martini, A., Sahd, L., Rücklin, M., Huysseune, A., Hall, B. K., Boglione, C., & Witten, P. E. (2023). Deformity or variation? Phenotypic diversity in the zebrafish vertebral column. Journal of Anatomy, 243(6), 960–981. https://doi.org/10.1111/joa.13926
Moharrer, Y., & Boerckel, J. D. (2021). Tunnels in the rock: Dynamics of osteocyte morphogenesis. In Bone (Vol. 153). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.bone.2021.116104
Moss, M. L. (1961). Studies of the acellular bone of teleost fish. 1. Morphological and systematic variations. Acta Anat., 46, 343–462.
Nie, C. H., Wan, S. M., Chen, Y. L., Huysseune, A., Wu, Y. M., Zhou, J. J., Hilsdorf, A. W. S., Wang, W. M., Witten, P. E., Lin, Q., & Gao, Z. X. (2022). Single-cell transcriptomes and runx2b-/-mutants reveal the genetic signatures of intermuscular bone formation in zebrafish. National Science Review, 9(11). https://doi.org/10.1093/nsr/nwac152
Ofer, L., Dean, M. N., Zaslansky, P., Kult, S., Shwartz, Y., Zaretsky, J., Griess-Fishheimer, S., Monsonego-Ornan, E., Zelzer, E., & Shahar, R. (2019). A novel nonosteocytic regulatory mechanism of bone modeling. PLoS Biology, 17(2). https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000140
Oxlund, H., Barckman, M., Ortoft, G., & Andreassen, T. T. (1995). Reduced concentrations of collagen cross-links are associated with reduced strength of bone. Bone, 17(4), 365–371.
Pei, S. ;, Wang, S. ;, Martinez, J. R. ;, Parajuli, A. ;, & Kirn-Safran, C. B. ; (2021). Osteocytic Pericellular Matrix (PCM): Accelerated Degradation under In Vivo Loading and Unloading Conditions Using a Novel Imaging Approach. Genes. https://doi.org/10.3390/genes
Peskin, B., Henke, K., Cumplido, N., Treaster, S., Harris, M. P., Bagnat, M., & Arratia, G. (2020). Notochordal Signals Establish Phylogenetic Identity of the Teleost Spine. Current Biology, 30(14), 2805-2814.e3. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.05.037
Qing, H., Ardeshirpour, L., Divieti Pajevic, P., Dusevich, V., Jähn, K., Kato, S., Wysolmerski, J., & Bonewald, L. F. (2012). Demonstration of osteocytic perilacunar/canalicular remodeling in mice during lactation. Journal of Bone and Mineral Research, 27(5), 1018–1029. https://doi.org/10.1002/jbmr.1567
Sakashita, M., Sato, M., & Kondo, S. (2019). Comparative morphological examination of vertebral bodies of teleost fish using high-resolution micro-CT scans. Journal of Morphology, 280(6), 778–795. https://doi.org/10.1002/jmor.20983
Schindelin, J., Arganda-Carreras, I., Frise, E., Kaynig, V., Longair, M., Pietzsch, T., Preibisch, S., Rueden, C., Saalfeld, S., Schmid, B., Tinevez, J. Y., White, D. J., Hartenstein, V., Eliceiri, K., Tomancak, P., & Cardona, A. (2012). Fiji: An open-source platform for biological-image analysis. In Nature Methods (Vol. 9, Issue 7, pp. 676–682). https://doi.org/10.1038/nmeth.2019
Shahar, R., & Dean, M. N. (2013). The enigmas of bone without osteocytes. BoneKEy Reports, 2. https://doi.org/10.1038/bonekey.2013.77
Shiflett, L. A., Tiede-Lewis, L. A. M., Xie, Y., Lu, Y., Ray, E. C., & Dallas, S. L. (2019). Collagen Dynamics During the Process of Osteocyte Embedding and Mineralization. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 7. https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00178
Suniaga, S., Rolvien, T., Vom Scheidt, A., Fiedler, I. A. K., Bale, H. A., Huysseune, A., Witten, P. E., Amling, M., & Busse, B. (2018). Increased mechanical loading through controlled swimming exercise induces bone formation and mineralization in adult zebrafish. Scientific Reports, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41598-018-21776-1
Tauer, J. T., Thiele, T., Julien, C., Ofer, L., Zaslansky, P., Shahar, R., & Willie, B. M. (2024). Swim training induces distinct osseous gene expression patterns in anosteocytic and osteocytic teleost fish. Bone, 185. https://doi.org/10.1016/j.bone.2024.117125
Tonelli, F., Bek, J. W., Besio, R., De Clercq, A., Leoni, L., Salmon, P., Coucke, P. J., Willaert, A., & Forlino, A. (2020). Zebrafish: A Resourceful Vertebrate Model to Investigate Skeletal Disorders. In Frontiers in Endocrinology (Vol. 11). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00489
Totland, G. K., Fjelldal, P. G., Kryvi, H., Løkka, G., Wargelius, A., Sagstad, A., Hansen, T., & Grotmol, S. (2011). Sustained swimming increases the mineral content and osteocyte density of salmon vertebral bone. Journal of Anatomy, 219(4), 490–501. https://doi.org/10.1111/j.1469-7580.2011.01399.x
Viguet-Carrin, S., Garnero, P., & Delmas, P. D. (2006). The role of collagen in bone strength. In Osteoporosis International (Vol. 17, Issue 3, pp. 319–336). https://doi.org/10.1007/s00198-005-2035-9
Veno P, Nicolella DP, Sivakumar P, Kalajzic I, Rowe D, Harris SE, Bonewald L, Dallas SL. Live imaging ofosteocytes within their lacunae reveals cell body and dendrite motions. J Bone Miner Res 2006;21 (Suppl 1): S38.
Wang, L. (2018). Solute Transport in the Bone Lacunar-Canalicular System (LCS). In Current Osteoporosis Reports (Vol. 16, Issue 1, pp. 32–41). Current Medicine Group LLC 1. https://doi.org/10.1007/s11914-018-0414-3
Weigele, J., & Franz-Odendaal, T. A. (2016). Functional bone histology of zebrafish reveals two types of endochondral ossification, different types of osteoblast clusters and a new bone type. Journal of Anatomy, 229(1), 92–103. https://doi.org/10.1111/joa.12480
Witten, P. E., & Hall, B. K. (2003). Seasonal changes in the lower jaw skeleton in male Atlantic salmon (Salmo salar L.): Remodelling and regression of the kype after spawning. Journal of Anatomy, 203(5), 435–450. https://doi.org/10.1046/j.1469-7580.2003.00239.x
Witten, P. E., & Hall, B. K. (2015). Teleost Skeletal Plasticity: Modulation, Adaptation, and Remodelling. Copeia, 103(4), 727–739. https://doi.org/10.1643/CG-14-140
Witten, P. E., Harris, M. P., Huysseune, A., & Winkler, C. (2017). Small teleost fish provide new insights into human skeletal diseases. Methods in Cell Biology, 138, 321–346. https://doi.org/10.1016/bs.mcb.2016.09.001
Witten, P. E., & Huysseune, A. (2009). A comparative view on mechanisms and functions of skeletal remodelling in teleost fish, with special emphasis on osteoclasts and their function. Biological Reviews, 84(2), 315–346. https://doi.org/10.1111/j.1469-185X.2009.00077.x
Witten PE, Hansen A, Hall BK. Features of mono- and multinucleated bone resorbing cells of the zebrafish Danio rerio and their contribution to skeletal development, remodeling, and growth. J Morphol. 2001 Dec;250(3):197-207. doi: 10.1002/jmor.1065. PMID: 11746460.
