Wanneer één typfout in ons DNA het geheugen doet vastlopen
Door Lauren Donche – AP hogeschool Antwerpen – Campus Hallen
Bijna iedereen vergeet weleens iets: een naam, een afspraak, iets wat je nog moest zeggen of vragen. Meestal lachen we het weg, maken we er een grapje over en gaan we verder. Maar wat als vergeten geen toeval meer is? Wat als het geen grap meer is en onze hersenen echt hun “spark” beginnen te verliezen? Wat als vergeten uitgroeit tot een vast patroon?
Dementie is zo’n patroon, waarbij we steeds vaker en steeds meer dingen vergeten. Om te begrijpen hoe dat komt, helpt het om in de hersenen zelf te gaan kijken. Je kunt ze namelijk vergelijken met een goed georganiseerde stad: wegen verbinden plaatsen, verkeersborden wijzen de richting aan en herinneringen volgen hun vaste route. Bij dementie raken de wegen van de stad echter beschadigd en dit zelfs nog erger dan de beruchte Belgische wegen. De schade is vaak onomkeerbaar, waardoor de hersenen omwegen moeten nemen. Deze omwegen zorgen voor vertragingen waardoor signalen te laat of zelfs helemaal niet aankomen op hun eindbestemming.
Omdat ieders brein anders is, ontstaan de vertragingen en schade met gevolg ook op verschillende plaatsen, net zoals bij een echte file. De chaos kan ontstaan door een afgesloten tunnel in het noorden, een kapotte wagen in het zuiden of een betoging in het oosten… maar het resultaat is telkens hetzelfde: een enorme file. Afhankelijk van waar deze chaos ontstaat, kan dementie opgesplitst worden in verschillende categorieën.
De ziekte van Alzheimer: een onderhoudsprobleem
De grootste categorie binnen dementie is de ziekte van Alzheimer die voor het eerst werd ontdekt door Dr. Alois Alzheimer, meer dan een eeuw geleden. De precieze oorzaken en mechanismen blijven tot op heden een essentieel onderzoeksonderwerp. De enorme “file” ontstaat bij de ziekte van Alzheimer namelijk door een langzaam sluipend onderhoudsprobleem. Beetje bij beetje vormt er zich kleverig afval in de hersenen genaamd amyloïde ophopingen en neurofibrillaire kluwens. Dat afval blokkeert de wegen en door een gebrek aan onderhoud stapelt het zich steeds verder op. Uiteindelijk zijn omwegen, zoals wandelen of fietsen, zelfs niet meer mogelijk en wordt de eindbestemming nooit meer bereikt. Dit resulteert in wegen die vervallen en onbruikbaar worden verklaard.
Bij Alzheimer begint de opstapeling van dit kleverige afval meestal in de entorhinale cortex. Dit is een hersengebied diep tussen onze oren, dat werkt als het logistieke sorteercentrum van ons geheugen. Vlak naast dit sorteercentrum ligt de hippocampus: de ultieme parkeergarage van ons brein waar onze meest waardevolle levenservaringen veilig worden opgeslagen als tijdelijke herinneringen. Voordat de informatie onze parkeergarage bereikt, dient ze echter eerst langs een druk kruispunt te passeren: de perforant pathway. Het sorteercentrum (entorhinale cortex) bestuurt dit kruispunt als een slim verkeersregelsysteem. Ze geeft groen licht voor de belangrijke verhalen zodat deze vlot doorstromen naar de parkeergarage (hippocampus) en houdt rood licht aan voor onbelangrijke achtergrondruis om een enorme file in je parkeergarage (hippocampus) te voorkomen.
Preseniline 1 mutatie: wanneer de bouwplannen zelf al fout zitten
Bij de meeste mensen met de ziekte van Alzheimer ontstaat het onderhoudsprobleem pas op latere leeftijd, meestal na hun 65e en zonder aanwijsbare oorzaak. Maar er bestaat ook een zeldzamere, erfelijke vorm (<5%) die al veel vroeger toeslaat: soms al vanaf de leeftijd van 30-50 jaar. In deze individuen ligt de oorzaak in een klein foutje in ons DNA: een mutatie in het preseniline 1 (PSEN1) gen.
Om te begrijpen wat er fout loopt, kan je een gen vergelijken met een bouwplan. Elk gen bevat de instructies om een bepaald onderdeel van ons lichaam te bouwen. Het PSEN1 gen bevat het bouwplan voor een onderdeel van een specifieke “knipmachine” in onze hersencellen, een enzymcomplex dat wetenschappers gamma-secretase noemen. Die machine knipt een groter eiwit, het amyloïd precursoreiwit (APP), in kleinere stukjes zodanig deze makkelijker opgeruimd kan worden. Normaal gebeurt dit knippen netjes: de stukjes worden verwerkt en afgevoerd, zoals bouwafval dat na de werken proper wordt opgeruimd.
Bij mensen met een PSEN1-mutatie zit er een typfout in dat bouwplan. Daardoor knipt de machine niet meer correct. In plaats van goed afbreekbare stukjes, produceert ze een langere, plakkerige variant (bekend als amyloïd-bèta 42). Dit kleverige afval stapelt zich sneller op dan normaal en al veel vroeger in het leven. Het gevolg is dat de “wegen” in de hersenen, vooral rond het logistieke sorteercentrum (entorhinale cortex) en de parkeergarage (hippocampus), al op relatief jonge leeftijd verstopt raken.
Omdat het hier gaat om een fout in het bouwplan en niet om slijtage door ouderdom, is deze vorm van Alzheimer ook erfelijk. Wie de mutatie van een ouder erft, zal bijna zeker de ziekte zelf ook ontwikkelen en dit vaak al op een jongere leeftijd dan bij de meer voorkomende vorm van Alzheimer. Van alle jonge Alzheimerpatiënten (vóór hun 65e) blijkt een aanzienlijk deel een variant in het PSEN1 gen te dragen. Er zijn ondertussen al meer dan 300 verschillende foutjes in dit gen bekend, elk met een net iets andere invloed op hoe snel en waar de schade zich ontwikkelt.
Waarom onderzoek naar het PSEN1 gen belangrijk blijft
Al deze kennis over het PSEN1 gen is extreem waardevol, maar in de praktijk botst men nog op een belangrijke drempel: het opsporen van de mutatie is vandaag een zeer dure aangelegenheid. Om deze reden werkte ik in mijn thesis een protocol uit om specifiek het PSEN1 gen, wat 0,0029% inneemt van ons volledig genoom, goedkoper te gaan uitlezen (sequencen). Dit zonder telkens het volledige DNA te moeten uitlezen. Zo’n gerichte aanpak maakt het zoeken naar onbekende foutjes en het onderzoeken van al bekende foutjes aanzienlijk makkelijker. Bovendien zet dit de deur op een kier om een geschikte behandeling te vinden voor deze kleine, maar zwaar getroffen groep patiënten.
Voorlopig blijft vergeten voor de meesten van ons een klein, onschuldig moment. Maar voor de families die deze genetische variant dragen, is elk vergeten moment een herinnering aan hoe kwetsbaar en kostbaar de hersenwegen eigenlijk zijn.
Bibliografie
1. Yu DT, Li RX, Sun JR, Rong XW, Guo XG, Zhu GD. Global mortality, prevalence and disability-adjusted life years of Alzheimer’s disease and other dementias in adults aged 60 years or older, and the impact of the COVID-19 pandemic: a comprehensive analysis for the global burden of disease 2021. BMC Psychiatry. 2025;25(1):503. doi:10.1186/s12888-025-06661-2
2. Ziekte van Alzheimer | Erfelijkheid.nl. (s.d.). https://www.erfelijkheid.nl/ziektes/ziektevan-alzheimer.
3. Thakor VS, Tyagi A, Lee Jr. JM, Coffman F, Mittal R. Alois Alzheimer (1864-1915): The Father of Modern Dementia Research and the Discovery of Alzheimer’s Disease. Cureus. Published online October 17, 2024. doi:10.7759/cureus.71731
4. Almeida ZL, Vaz DC, Brito RMM. Morphological and Molecular Profiling of Amyloid-β Species in Alzheimer’s Pathogenesis. Mol Neurobiol. 2025;62(4):4391-4419. doi:10.1007/s12035-024-04543-4
5. Roher AE, Lowenson JD, Clarke S, et al. beta-Amyloid-(1-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: implications for the pathology of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993;90(22):10836-10840. doi:10.1073/pnas.90.22.10836
6. Camporesi E, Rodriguez JL, Montoliu‐Gaya L, et al. Tau protein profiling across brain of different tauopathies using high‐resolution mass spectrometry: quantification of isoforms and phosphorylations. Alzheimer’s & Dementia. 2022;18(S4). doi:10.1002/alz.069316
7. Horie K, Barthélemy NR, Spina S, et al. CSF tau microtubule-binding region identifies pathological changes in primary tauopathies. Nat Med. 2022;28(12):2547-2554. doi:10.1038/s41591-022-02075-9
8. Lasser M, Tiber J, Lowery LA. The Role of the Microtubule Cytoskeleton in Neurodevelopmental Disorders. Front Cell Neurosci. 2018;12. doi:10.3389/fncel.2018.00165 9. Chen Y, Yu Y. Tau and neuroinflammation in Alzheimer’s disease: interplay mechanisms and clinical translation. J Neuroinflammation. 2023;20(1):165. doi:10.1186/s12974-023- 02853-3
10. El Mammeri N, Dregni AJ, Duan P, Wang HK, Hong M. Microtubule-binding core of the tau protein. Sci Adv. 2022;8(29). doi:10.1126/sciadv.abo4459
11. Doher N, Davoudi V, Magaki S, Townley RA, Haeri M, Vinters H V. Illustrated Neuropathologic Diagnosis of Alzheimer’s Disease. Neurol Int. 2023;15(3):857-867. doi:10.3390/neurolint15030054
12. Hyman BT, Phelps CH, Beach TG, et al. National Institute on Aging–Alzheimer’s Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia. 2012;8(1):1-13. doi:10.1016/j.jalz.2011.10.007 II
13. Haessler A, Gier S, Jung N, Windbergs M. The Aβ42:Aβ40 ratio modulates aggregation in beta-amyloid oligomers and drives metabolic changes and cellular dysfunction. Front Cell Neurosci. 2024;18. doi:10.3389/fncel.2024.1516093
14. Andersson E, Schultz N, Saito T, et al. Cerebral Aβ deposition precedes reduced cerebrospinal fluid and serum Aβ42/Aβ40 ratios in the AppNL−F/NL−F knock-in mouse model of Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2023;15(1):64. doi:10.1186/s13195- 023-01196-8
15. Donohue MC, Sperling RA, Petersen R, Sun CK, Weiner MW, Aisen PS. Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons. JAMA. 2017;317(22):2305. doi:10.1001/jama.2017.6669
16. Rohde SK, Luimes MC, Lorenz LMC, et al. Amyloid-Beta Pathology and Cognitive Performance in Centenarians. JAMA Neurol. 2025;82(8):837. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1734
17. Thal DR, Rüb U, Orantes M, Braak H. Phases of Aβ-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology. 2002;58(12):1791-1800. doi:10.1212/WNL.58.12.1791
18. Koychev I, Hofer M, Friedman N. Correlation of Alzheimer Disease Neuropathologic Staging with Amyloid and Tau Scintigraphic Imaging Biomarkers. Journal of Nuclear Medicine. 2020;61(10):1413-1418. doi:10.2967/jnumed.119.230458
19. Hampel H, Hardy J, Blennow K, et al. The Amyloid-β Pathway in Alzheimer’s Disease. Mol Psychiatry. 2021;26(10):5481-5503. doi:10.1038/s41380-021-01249-0
20. Mark RE, Brehmer Y. Preclinical Alzheimer’s dementia: a useful concept or another dead end? Eur J Ageing. 2022;19(4):997-1004. doi:10.1007/s10433-022-00735-w
21. DeTure MA, Dickson DW. The neuropathological diagnosis of Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2019;14(1):32. doi:10.1186/s13024-019-0333-5
22. World Health Organization: WHO & World Health Organization: WHO. (2025, 31 maart). Dementia. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.
23. Bregman N, Nathan T, Shir D, et al. Lecanemab in clinical practice: real-world outcomes in early Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2025;17(1):119. doi:10.1186/s13195- 025-01763-1
24. Tort‐Merino A, Falgàs N, Allen IE, et al. Early‐onset Alzheimer’s disease shows a distinct neuropsychological profile and more aggressive trajectories of cognitive decline than late‐onset. Ann Clin Transl Neurol. 2022;9(12):1962-1973. doi:10.1002/acn3.51689
25. Kalfon L, Paz R, Raveh-Barak H, et al. Familial Early-Onset Alzheimer’s Caused by Novel Genetic Variant and APP Duplication: A Cross-Sectional Study. Curr Alzheimer Res. 2022;19(10):694-707. doi:10.2174/1567205020666221020095257
26. NCBI. APP amyloid beta precursor protein [Homo sapiens (human)]. III
27. Escamilla-Ayala A, Wouters R, Sannerud R, Annaert W. Contribution of the Presenilins in the cell biology, structure and function of γ-secretase. Semin Cell Dev Biol. 2020;105:12- 26. doi:10.1016/j.semcdb.2020.02.005
28. Wolfe MS. Structure and Function of the γ-Secretase Complex. Biochemistry. 2019;58(27):2953-2966. doi:10.1021/acs.biochem.9b00401
29. Zhang X, Li Y, Xu H, Zhang Y wu. The Î3-secretase complex: from structure to function. Front Cell Neurosci. 2014;8. doi:10.3389/fncel.2014.00427
30. Escamilla-Ayala A, Wouters R, Sannerud R, Annaert W. Contribution of the Presenilins in the cell biology, structure and function of γ-secretase. Semin Cell Dev Biol. 2020;105:12- 26. doi:10.1016/j.semcdb.2020.02.005
31. Bagaria J, Bagyinszky E, An SSA. Genetics, Functions, and Clinical Impact of Presenilin-1 (PSEN1) Gene. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10970. doi:10.3390/ijms231810970
32. HUYNH DP, VINTERS H V., HO DHD, HO V V., PULST SM. Neuronal Expression and Intracellular Localization of Presenilins in Normal and Alzheimer Disease Brains. J Neuropathol Exp Neurol. 1997;56(9):1009-1017. doi:10.1097/00005072-199709000- 00006
33. Yang Y, Bagyinszky E, An SSA. Presenilin-1 (PSEN1) Mutations: Clinical Phenotypes beyond Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8417. doi:10.3390/ijms24098417
34. Kim W, Hecht MH. Sequence Determinants of Enhanced Amyloidogenicity of Alzheimer Aβ42 Peptide Relative to Aβ40. Journal of Biological Chemistry. 2005;280(41):35069- 35076. doi:10.1074/jbc.M505763200
35. Lin Y, Im H, Diem LT, Ham S. Characterizing the structural and thermodynamic properties of Aβ42 and Aβ40. Biochem Biophys Res Commun. 2019;510(3):442-448. doi:10.1016/j.bbrc.2019.01.124
36. Ball KA, Phillips AH, Wemmer DE, Head-Gordon T. Differences in β-strand Populations of Monomeric Aβ40 and Aβ42. Biophys J. 2013;104(12):2714-2724. doi:10.1016/j.bpj.2013.04.056
37. Szała-Mendyk B, Molski A. Diverse Aggregation Kinetics Predicted by a Coarse-Grained Peptide Model. J Phys Chem B. 2021;125(28):7587-7597. doi:10.1021/acs.jpcb.1c00290
38. Ceuleers B, Engelborghs S. Vergeet Dementie.; 2025.
39. Alzheimer’s and dementia: What’s the difference? (s.d.). Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alzheimers-disease/exper…;
40. Ceuleers H. Zenuwstelsel. In: Farmaceutische Wetenschappen II. 2025.
41. Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet. 2022;54(4). doi:10.1038/s41588- 022-01024-z IV
42. Zhang X, Wu L, Swerdlow RH, Zhao L. Opposing Effects of ApoE2 and ApoE4 on Glycolytic Metabolism in Neuronal Aging Supports a Warburg Neuroprotective Cascade against Alzheimer’s Disease. Cells. 2023;12(3):410. doi:10.3390/cells12030410
43. Harris FM, Tesseur I, Brecht WJ, et al. Astroglial Regulation of Apolipoprotein E Expression in Neuronal Cells. Journal of Biological Chemistry. 2004;279(5):3862-3868. doi:10.1074/jbc.M309475200
44. Raulin AC, Martens YA, Bu G. Lipoproteins in the Central Nervous System: From Biology to Pathobiology. Annu Rev Biochem. 2022;91(1):731-759. doi:10.1146/annurev-biochem032620-104801
45. Lanfranco MF, Sepulveda J, Kopetsky G, Rebeck GW. Expression and secretion of apoE isoforms in astrocytes and microglia during inflammation. Glia. 2021;69(6):1478-1493. doi:10.1002/glia.23974
46. Morikawa M, Fryer JD, Sullivan PM, et al. Production and characterization of astrocytederived human apolipoprotein E isoforms from immortalized astrocytes and their interactions with amyloid-β. Neurobiol Dis. 2005;19(1-2):66-76. doi:10.1016/j.nbd.2004.11.005
47. Belaidi AA, Bush AI, Ayton S. Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease: molecular insights and therapeutic opportunities. Mol Neurodegener. 2025;20(1):47. doi:10.1186/s13024- 025-00843-y
48. Mutations | ALZFORUM. (s.d.). https://www.alzforum.org/mutations.
49. UniProt. (s.d.). UniProt. https://www.uniprot.org/uniprotkb/P49768/entry#sequences.
50. Neely KM, Green KN, LaFerla FM. Presenilin Is Necessary for Efficient Proteolysis through the Autophagy–Lysosome System in a γ-Secretase-Independent Manner. The Journal of Neuroscience. 2011;31(8):2781-2791. doi:10.1523/JNEUROSCI.5156-10.2010
51. Deaton CA, Johnson GVW. Presenilin 1 Regulates Membrane Homeostatic Pathways that are Dysregulated in Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease. 2020;77(3):961- 977. doi:10.3233/JAD-200598
52. Supnet C, Bezprozvanny I. Presenilins as endoplasmic reticulum calcium leak channels and Alzheimer’s disease pathogenesis. Sci China Life Sci. 2011;54(8):744-751. doi:10.1007/s11427-011-4201-y
53. Vetrivel KS, Zhang Y wu, Xu H, Thinakaran G. Pathological and physiological functions of presenilins. Mol Neurodegener. 2006;1(1):4. doi:10.1186/1750-1326-1-4
54. Annaert WG, Levesque L, Craessaerts K, et al. Presenilin 1 Controls γ-Secretase Processing of Amyloid Precursor Protein in Pre-Golgi Compartments of Hippocampal Neurons. J Cell Biol. 1999;147(2):277-294. doi:10.1083/jcb.147.2.277
55. Neurologen-alrijne. (s.d.). Dementie / Ziekte info | neurologen-alrijne. Neurologen-alrijne. https://www.neurologen-alrijne.nl/ziekte-info/dementie. V
56. Area-Gomez E, de Groof AJC, Boldogh I, et al. Presenilins Are Enriched in Endoplasmic Reticulum Membranes Associated with Mitochondria. Am J Pathol. 2009;175(5):1810- 1816. doi:10.2353/ajpath.2009.090219
57. Soetaert, A. (2024). Biochemical techniques Part 1: biochemical methods. Antwerp: Artesis Plantijn University College.
58. Liu F, Zhang JZH, Mei Y. The origin of the cooperativity in the streptavidin-biotin system: A computational investigation through molecular dynamics simulations. Sci Rep. 2016;6(1):27190. doi:10.1038/srep27190
59. Animation: Nanopore Sequencing. (s.d.). Vimeo. Https://Vimeo.Com/337258910.
60. Holmberg A, Blomstergren A, Nord O, Lukacs M, Lundeberg J, Uhlén M. The biotin‐ streptavidin interaction can be reversibly broken using water at elevated temperatures. Electrophoresis. 2005;26(3):501-510. doi:10.1002/elps.200410070
61. González M, Bagatolli LA, Echabe I, et al. Interaction of Biotin with Streptavidin. Journal of Biological Chemistry. 1997;272(17):11288-11294. doi:10.1074/jbc.272.17.11288
