Slim onderzoek naar geneesmiddel-substraat interacties in klinische farmacologie

Een van de grote uitdagingen bij het ontwikkelen van geneesmiddelen is het verbruik van resources zoveel mogelijk te beperken. Daarom probeert men het aantal uit te voeren studies te limiteren. In dit kader past het onderzoek dat  professor L. Bennet heeft gedaan omtrent het Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System (BDDCS). Het BDDCS is een classificatiesysteem dat zou helpen het aantal uit te voeren studies te verminderen en bij deze tijd en geld te sparen. Het doel van deze thesis was te kijken of deze theorie implementeerbaar is in research binnen Janssen Pharmaceutica en ze praktisch bruikbaar te maken.

De classificatie die professor Bennet ontwikkelde steunt op het Biopharmaceutical Classification System van Gordon Amidon. De funderingen van BDDCS zijn de oplosbaarheid van een geneesmiddel en de mate van afbraak ervan in het lichaam. Op basis van deze twee parameters worden geneesmiddelen in vier klassen ingedeeld. (zie figuur 1)

·      BDDCS 1: Hoge oplosbaarheid – hoge metabolisatiegraad

·      BDDCS 2: Lage oplosbaarheid – hoge metabolisatiegraad

·      BDDCS 3: Hoge oplosbaarheid – lage metabolisatiegraad

·      BDDCS 4: Lage oplosbaarheid – lage metabolisatiegraad

Een van de theorieën omtrent BDDCS is dat deze voor de eerder vermelde klassen verklaart waar geneesmiddeleninteracties zullen plaatsvinden. In BDDCS worden enkel interacties op metabolisatie- en transporterniveau beschouwd. Metabolisatie gerelateerde interacties zijn deze waarbij geneesmiddelen interfereren met elkaars afbraak. Interacties op transporterniveau zijn deze waarbij geneesmiddelen interfereren met het transport in en uit onze cellen. Moleculen van klassen één en twee zijn gevoelig voor metabolisatie gerelateerde interacties. Moleculen van klassen drie en vier zijn mogelijk slachtoffer van interacties via zowel transportersals hun metabolisatie. Aan de hand van deze theorie kunnen interactiestudies op vlak van transporters achterwege gelaten worden voor geneesmiddelen van BDDCS-klassen één en twee. Op deze manier worden heel wat resources uitgespaard.

Om dit onderzoek uit te voeren hebben we gekeken naar alle informatie die beschikbaar was van 52 geneesmiddelen die de laatste 3 jaar op de markt gekomen zijn. We hebben voor elk van deze geneesmiddelen gekeken of er interacties aanwezig waren en in welke mate ze gemetaboliseerd werden. Samen met de oplosbaarheid konden we vervolgens elke molecule toewijzen aan een BDDCS klasse. Vervolgens kon er een link gelegd worden met het aantal moleculen per klasse en het aantal interacties per klasse. De informatie hiervoor nodig hebben we verkregen via de website van de Food & Drug Administration (FDA) en European Medicine Agency (EMA). Dit zijn respectievelijk de Amerikaanse en Europese autoriteiten op vlak van geneesmiddelen.

Onze interesse ging uit naar farmacokinetische interacties. Dit zijn interacties waarbij de concentratie van het geneesmiddel in het bloed verandert. Een eerste opvallend resultaat was dat het merendeel van de drug-drug interacties (DDI) voorkwamen bij moleculen behorend tot BDDCS klasse een en twee. Ook waren de interacties voorkomend bij deze moleculen voornamelijk ter hoogte van hun metabolisatie stap. Bij BDDCS drie en vier componenten (moleculen die voor minder dan 50% gemetaboliseerd worden) vonden de interacties zich op transporter niveau plaats.

Verder zouden we volgende aanvulling op het werk van professor Benet meegeven. In zijn theorie beschouwt hij enkel moleculen gemetaboliseerd door CYP enzymen en via Conjugatie. Als gevolg worden andere metabolisatie pathways zoals hydrolyse buiten beschouwing geplaatst. Moleculen die voornamelijk via zulke pathways gemetaboliseerd worden moesten dus noodzakelijkerwijs als BDDCS drie en vier aanschouwd worden. Dit is echter verwarrend aangezien deze klassen mogelijks slachtoffer van transporter interacties zijn. Dit is echter niet het geval en dus stellen wij volgende aanpassing voor. Voor moleculen die volgens niet-CYP en niet-conjugatie gerelateerde pathways gemetaboliseerd worden zou de evaluatie op basis van hun opname in het bloed moeten gebeuren. Moleculen die voor een laag percentage in het bloed terecht komen zijn, in tegenstelling tot deze met een hoog percentage, een potentieel slachtoffer voor transporter interactie. Deze eenvoudige aanpassing laat toe overbodige transporter-interactie studies achterwege te laten voor moleculen die in hoge mate in de bloedbaan terecht komen.

Aan de hand van al onze resultaten hebben wij een beslissingsboom (zie figuur 2) opgemaakt die de BDDCS theorie praktisch bruikbaar maakt in geneesmiddelenontwikkeling. Voor geneesmiddelen die weinig gemetaboliseerd worden zou de focus op transporter gemedieerde geneesmiddelen interactie-studies moeten liggen. De focus, voor geneesmiddelen die extensief gemetaboliseerd worden via cytochroom P-450 (CYP) en conjugatie enzymen, zou moeten liggen op enzym gerelateerde DDI’s. Voor geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden via non-CYP en non-conjugatie enzymen moet de BCS classificatie gebruikt worden om de waarschijnlijkheid op transporter-interacties te voorspellen.

Samengevat kunnen we het volgende zeggen. BDDCS heeft wel degelijk potentieel om een hulpmiddel te zijn gedurende de ontwikkeling van geneesmiddelen. We hebben enkele aanpassingen gemaakt aan de originele theorie van professor Benet waarmee we proberen zoveel mogelijk moleculen te omvatten. Ook hebben we een beslissingsboom gemaakt die een eenvoudige gids is om te besluiten welke studies precies uitgevoerd moeten worden en welke overbodig zijn.