Dageraad van een lentiviraal vaccin
Dageraad van een lentiviraal vaccin
Nieuwste generatie lentivirale vectoren is veiliger
en opent perspectieven voor ontwikkeling van nieuwe vaccins
De scriptie “Towards the generation of a safe lentiviral vector based vaccine” leert dat de derde generatie lentivirale vectoren een veiliger alternatief is voor de huidige tweede generatie om vaccins aan te maken. De nieuwste generatie moet bovendien niet onderdoen in het opwekken van de immuunrespons. Zo blijkt uit de prestatievergelijking van de drie basistypes lentivirale vectoren (de tweede generatie, tweede generatie integrase deficiënte en derde generatie lentivirale vectoren). De studie toont ook aan dat het productieproces en de infectie-efficiëntie van de tweede generatie integrase deficiënte lentivirale vectoren en van de derde generatie verder moeten worden opgedreven.
Retro(virus) is terug
Vandaag de dag biedt de lentivirale vector, die afgeleid is van retrovirussen en omschreven kan worden als de neef van de gammaretrovirale vectoren, een nieuwe sprank van hoop voor gentherapie en vaccinontwikkelingen. Bij het aanbreken van het tweede millennium werd een onderzoek ondernomen om vijf patiënten met een immuunstoornis te genezen. In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van afgeleide retrovirussen, genaamd gammaretrovirale vectoren, om de aandoening te herstellen in het genoom van de patiënt. Na behandeling kregen vier van de vijf patiënten hun immuniteit weer. Dit resultaat wekte hoop op maar het geluk was van korte duur. In januari 2003 werd vastgesteld dat één van de vier genezen patiënten leukemie had ontwikkeld [[1]]. Deze leukemie was het gevolg van de therapie waardoor het resultaat werd overschaduwd door twijfel en argwaan in het gebruik van retrovirale vectoren.
Veiligheidsrisico’s zijn spelbreker
De lentivirale vectoren werden twintig jaar geleden ontwikkeld om genen over te brengen in het genoom van een gastheer. Deze vectoren zijn zodanig ontworpen dat deze enkel tijdens het productieproces gevormd worden. De twee veiligheidsrisico’s die voorkomen bij gammaretrovirale vectoren, worden gedeeld met lentivirale vectoren. Het eerste veiligheidsrisico is namelijk de vorming van replicatiecompetente virussen, dit zijn lentivirale vectoren die in staat zijn om zich buiten het productieproces voort te planten. Het tweede veiligheidsrisico is de kans op insertionele mutagenese, wat betekent dat er een woekering van cellen kan ontstaan door het gebruik van de lentivirale vector, zoals in 2003 werd vastgesteld bij retrovirale vectoren. Ook al is er bij de lentivirale vectoren tot vandaag nog geen enkel voorval opgemerkt, toch blijft het vitaal om de veiligheid te garanderen. Stapsgewijze aanpassingen aan de lentivirale vector resulteerden in het ontstaan van nieuwe generaties die aan de hoogste veiligheidseisen beantwoorden.
Lentivirale vectoren bieden toekomst
Ten opzichte van andere vectoren, hebben de lentivirale vectoren nog belangrijke troeven zoals een grote capaciteit om genen over te dragen, geen voorafbestaande afweer van de gastheer (de mens in dit geval), de flexibiliteit in de doelgerichtheid en de mogelijkheid om zowel delende als niet-delende cellen te infecteren. Bovendien, hebben lentivirale vectoren minder neiging om een woekering van cellen uit te lokken dan gamma retrovirale vectoren [[2],[3]].
Sterkere generaties bieden zich aan
Vandaag wordt de tweede generatie lentivirale vector gebruikt in tal van laboratoria en biedt deze een zekere veiligheid op onderzoeksniveau. Om de tweede generatie buiten het labo te gebruiken moet de veiligheid echter verder worden verbeterd. Dergelijke ontwikkelingen hebben geleid tot het ontstaan van enerzijds de integrase deficiënte lentivirale vector waarbij de kans op insertionele mutagenese verminderd wordt. Anderzijds is de derde generatie lentivirale vector ontwikkeld waarbij de kans op vorming van replicatiecompetente virussen verder beperkt wordt.
Volgens peilingen [[4]] maken 114 onderzoeken gebruik van lentivirale vectoren. Onderstaande figuur detailleert de doeleinden van deze onderzoeken.
Uit de figuur blijkt dat lentivirale vectoren het meest worden toegepast voor kankeronderzoek en het ontwikkelen van een kankervaccin. Verder worden lentivirale vectoren ook aangewend voor gentherapie.
Vaccin
Een toepassing van lentivirale vectoren, die in deze scriptie aan bod komt, is het uitlokken van een immuunrespons tegen een bepaald antigen. Dit kan uiteindelijk leiden tot het ontstaan van een lentiviraal vaccin. Uit het gevoerde laboratoriumonderzoek blijkt dat de derde generatie niet moet onderdoen in het opwekken van de immuunrespons ten opzichte van de tweede generatie, Dit biedt mooie vooruitzichten.
De vergelijkende prestatiestudie tussen de basistypes lentivirale vectoren die in de scriptie werd gerealiseerd, is belangrijk om de productie, de infectie-efficiëntie en opwekken van een immuunrespons verder te doen evolueren voor medische toepassingen. Onderstaande tabel synthetiseert de verschillende resultaten van de prestatiestudie. Een aandachtspunt hierbij is dat de tweede generatie integrase deficiënte lentivirale vectoren en de derde generatie vandaag tot maar een vierde produceren van de opbrengst van de tweede generatie lentivirale vectoren. Het opdrijven van de productie is een belangrijk maar haalbaar toekomstscenario.
De verhoogde veiligheid van derde generatie lentivirale vectoren kan alvast elke argwaan of twijfel van haar voorgangers (gammaretrovirale en vorige generaties lentivirale vectoren) wegnemen om veilige gentherapeutische middelen of vaccins te ontwikkelen.
Artikel Informatie:
Titel: Dageraad van een lentiviraal vaccin
Ondertitel: Nieuwste generatie lentivirale vectoren is veiliger en opent perspectieven voor ontwikkeling van nieuwe vaccins
Auteur: Thomas Ertveldt, professionele bachelor Biomedische Laboratoriumtechnologie (BMLT)
Erasmushogeschool Brussel, Departement Gezondheidszorg, Laarbeeklaan 121, 1090 Jette
Bachelorproef: “Towards the generation of a safe lentiviral vector based vaccine”
Stageplaats: Researchgroup Vrije Universiteit Brussel (VUB): Laboratory for Molecular and Cellular Therapy
VUB, Faculteit Geneeskunde en Farmacie, Laarbeeklaan 103, Gebouw E – 1090 Jette
Jaar: 2015 - 2016
Indiendatum: 12 juli 2016
[1] Hacein-Bey-Abina, S., von Kalle, C., Schmidt, M., Le Deist, F., Wulffraat, N., McIntyre, E., … Fischer, A. (2003). A serious adverse event after successful gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. The New England Journal of Medicine, 348(3), 255–6. http://doi.org/10.1056/NEJM200301163480314
[2] Montini, E., Cesana, D., Schmidt, M., Sanvito, F., Bartholomae, C. C., Ranzani, M., … Naldini, L. (2009). The genotoxic potential of retroviral vectors is strongly modulated by vector design and integration site selection in a mouse model of HSC gene therapy. The Journal of Clinical Investigation, 119(4), 964–975. http://doi.org/10.1172/JCI37630
[3] Montini, E., Cesana, D., Schmidt, M., Sanvito, F., Ponzoni, M., Bartholomae, C., … Naldini, L. (2006). Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nature Biotechnology, 24(6), 687–96. http://doi.org/10.1038/nbt1216
[4] Wiley Online Library. (2015). Geraadpleegd op Maart 1, 2016, via http://www.wiley.com/legacy/wileychi/genmed/clinical/
