FORMULATION AND CHARACTERIZATION OF LIQUID CRYSTAL PLATFORMS FOR THE TREATMENT OF PERIODONTAL DISEASE

Voorgoed verlost van recidiverende tandvleesontstekingen

            Een tandvleesontsteking lijkt een banaal probleem. Op lange termijn kan het onbehandeld echter leiden tot toegenomen tandmobiliteit en tanduitval. Verschillende geneesmiddelformulaties werden reeds ontwikkeld met tot doel het bestrijden van deze steeds terugkomende inflammatie. Vele bleken niet succesvol te zijn omwille van de technisch complexe aard waaraan de formulaties dienen te voldoen. Een nieuwe geneesmiddel vrijstellingstechniek, liquid crystals, kan de oplossing bieden. In deze studie werd een formulatie ontwikkeld waarbij het geneesmiddel, tetracycline HCl, gedispergeerd werd in een driefasesysteem. Een vloeibaar preparaat wordt rechtstreeks in de tandvleespocket geïnjecteerd waar het door absorptie van speeksel omgezet wordt tot hoog gestructureerde gelachtige liquid crystal fases, bijvoorbeeld hexagonale of kubieke fase. Hierdoor wordt er een gecontroleerde vrijgave van het geneesmiddel gegarandeerd. Bovendien biedt de vastere fase weerstand aan natuurlijk fysiologische processen als kauwen en slikken. Op deze manier kan het geneesmiddel voor een verlengde tijd vrijgesteld worden hetgeen de kans op definitieve genezing van parodontitis ten goede komt.

Design parameters

Parodontitis is een inflammatoire aandoening waarbij de structuren rond de tand aangetast worden. Hetgeen kan leiden tot wijzigingen van tandvlees, bloedingen, vorming van een pocket tussen tandvlees en de tand. Onbehandeld wordt verhoogde tandbeweeglijkheid en uiteindelijk tandverlies waargenomen.

Specifieke bacteriën blijken een rol te spelen in de ontwikkeling van de ziekte. De ontstane ruimte tussen tand en tandvlees voorzien bepaalde ziekteverwekkende anaërobe bacteriën immers van ideale omstandigheden om te vermenigvuldigen. Ter behandeling van de aandoening dienen dus antibiotica toegediend te worden. De interesse gaat uit naar een toedieningmethode waarbij het antibioticum in voldoende hoge concentratie lokaal kan inwerken voor een verlengde periode.

Preparaten die plaatselijk toegediend worden, hebben vaak het nadeel niet lang genoeg weerhouden te worden. Dit is enerzijds te wijten aan onvoldoende interactie tussen de formulatie en het weefsel en anderzijds door mechanische verwijdering ten gevolge van speeksel en slik – en kauwbewegingen. Het vermogen van het geneesmiddelimplantaat om voldoende lange tijd weerhouden te blijven in de tandvleespocket zal bijgevolg een belangrijke parameter zijn bij de ontwikkeling van de formulatie.

Het belang van de mechanische eigenschappen van de formulaties mag ook niet vergeten worden. De ideale karakteristieken van klinisch succesvolle preparaten omvatten de eenvoud van toediening in de pocket, gecontroleerde vrijstelling van het geneesmiddel en retentie binnen de pocket voor de gewenste periode. Bijgevolg dient voldoende aandacht besteed te worden aan de reologische eigenschappen van de liquid crystal formulaties. Gelachtige systemen hebben de neiging door verdunning met lichaamsvloeistoffen te lekken en worden bijgevolg slecht weerhouden alsook gecontroleerde geneesmiddelvrijstelling is niet gegarandeerd.

Liquid crystals als oplossing

Om aan al deze technische uitdagingen een antwoord te bieden, wordt gebruikt gemaakt van liquid crystals als systeem voor geneesmiddeltoediening. Liquid crystals hebben een unieke structuur tussen deze van een echte vloeistof en een vaste kristalfase. Er wordt geopteerd voor lyoptrope liquid crystals, hetgeen wil zeggen dat er faseovergangen plaatsvinden wanneer er gemengd wordt met een solvent. Dergelijke systemen bestaan uit amfifiele stoffen. In dit werk is er gekozen voor twee niet-ionische surfactanten, Procetyl® en Tetronic®.

Het tertiair systeem Procetyl®, water, Tetronic® ondergaat spontaan faseovergangen naargelang de onderlinge concentratieverhoudingen. Deze verschillende fasen worden vastgelegd in een fasediagram met behulp van gepolariseerd licht microscopie door stalen te bereiden in verschillende concentratieranges. Een fasediagram legt mooi de fasegebieden en –overgangen vast bij elke concentratie. Enerzijds is er de vloeibare isotrope fase waarbij de surfactanten samenclusteren in water tot micellen waarbij hun polaire koppen georiënteerd zijn naar het water. Bij wijzigende concentratieverhouding worden er meer geordende structuren gevormd als hexagonale, lamellaire en kubieke fases. Deze faseovergangen vinden spontaan plaats door absorptie van water uit de omgeving, in dit voorbeeld speeksel. De lamellaire fase kan beschouwd worden als alternerende dubbele lagen van surfactantmoleculen waarbij de apolaire staarten naar elkaar gericht staan en de polaire kopjes naar de watermolecules. Ondanks de hoge surfactantconcentratie is deze fase nog relatief vloeibaar. De hexagonale fase kan voorgesteld worden als een reeks hexagonaal dichtgepakte waterlagen beschut door een surfactant monolaag. Deze fase is veel stijver dan de lamellaire. Tot slot, bestaat de kubieke fase uit gebogen surfactantdubbellagen met een paar interpenetrerende waterkanalen. Deze unieke microstructuur biedt gunstige voordelen voor gecontroleerde geneesmiddelvrijstelling. De dichte pakking van de surfactanten heeft een de gelstructuur een opmerkelijke rigiditeit.

            Kubieke fase met ideale karakteristieken

Twee formulatielijnen worden gekozen waarvan de vloeibare isotrope precursoren 10%Tetronic/25%water/65%Proctyl en 30,40%Tetronic/21,60%water/48%Procetyl zijn. Structurele eigenschappen worden bepaald met behulp van een reometer. De tweede formulatielijn met Tetronic®904 en Procetyl® als surfactanten is de voorkeurskeuze. Als geneesmiddel wordt 1% tetracycline HCl toegevoegd. De precursor heeft eigenschappen van een vloeistof met een lage viscositeit wat het eenvoudig maakt te injecteren in de tandvleespocket. 20% verdunning met water naar de hexagonale fase induceert een overgang naar een vastere toestand met een hogere viscositeit en retentietijd. Verdere verdunning tot 60% naar de kubieke fase verbetert de reologische eigenschappen nog. Een rigide structuur met hoge viscositeit en retentietijd wordt waargenomen. De kubieke fase beantwoordt aan het gewenste profiel ter behandeling van parodontitis.

Geneesmiddelvrijstellingsexperimenten gedurende 6 uur tonen aan dat de vrijstelling van tetracycline HCl inderdaad op een gecontroleerde manier verloopt.

Naaktslakken tonen echter irritatie aan.

Tussentijds wordt nagegaan of de formulatie wel verenigbaar is met het tandvlees. Men zou uiteraard niet willen dat de formulatie irritatie veroorzaakt. Hiervoor wordt beroep gedaan op naaktslakken. Na blootstelling van de naaktslakken aan het preparaat blijkt echter dat ze hiervan grote irritatie ondervinden. Dit probleem dient verder onderzocht te worden. Keuze van een ander surfactant zou de oplossing kunnen bieden.

            Liquid crystals hebben alles in huis om dé oplossing te bieden aan de technische uitdagingen waaraan een preparaat ter behandeling van parodontische ziekte moet voldoen. Een vloeibare precursor kan rechtstreeks in de ruimte tussen tand en tandvlees geïnjecteerd worden. Door opname van speeksel vindt er een faseovergang plaats naar de vaste hexagonale en verder kubieke fase. Door deze faseovergangen blijft de formulatie voldoende lang ter plaatse. Het antibioticum tetracycline HCl wordt gecontroleerd vrijgesteld. Aanvullend onderzoek is nodig om de formulatie te optimaliseren om een zo lang mogelijke retentietijd te bekomen en de gebruikte surfactanten dienen verenigbaar te zijn met het tandvlees.