Ontwikkelingsstoornissen bestuderen met zebravissen

Wat is een ontwikkelingsstoornis? Het is een aandoening die vroeg in het leven optreedt en de normale ontwikkeling van een kind belemmert. Waarschijnlijk kent u wel iemand die er een heeft. Denk aan autisme, ADHD en intellectuele achterstand. Maar wat is de oorzaak van mentale ontwikkelingsstoornissen? Helaas is de oorzaak vaak niet gekend.

Aangezien er vaak niet veel geweten is over de oorzaak of het mechanisme van ontwikkelingsstoornissen, bestaan er maar een beperkt aantal therapieën voor deze aandoeningen. Verschillende onderzoeksgroepen focussen daarom hun aandacht op het zoeken naar oorzaken van ontwikkelingsstoornissen en op het begrijpen van de mechanismen die hierbij betrokken zijn. Door de mechanismen te begrijpen kunnen er nieuwe therapeutische doelwitten gevonden worden en nieuwe therapieën ontwikkeld worden.

16p11.2 deletiesyndroom

Zo werd er ontdekt dat een genetische fout, het 16p11.2 deletiesyndroom, kan leiden tot verschillende symptomen waaronder autisme, ADHD en intellectuele achterstand. Het 16p11.2 deletiesyndroom is een moeilijke naam voor een syndroom waarin een deel genetisch materiaal ontbreekt van chromosoom 16. Afhankelijk van hoe groot het deel is dat ontbreekt, krijg je andere symptomen.

Figuur 1: Vereenvoudigde voorstelling van het 16p11.2 deletiesyndroom. Wanneer er geen deletie is, is de hersenfunctie normaal. In het 16p11.2 deletiesyndroom is er een deletie die leidt tot abnormale hersenfunctie.

Dus we weten dat het ontbreken van een deel van chromosoom 16 kan leiden tot verschillende ontwikkelingsstoornissen, maar hoe werkt dat nu precies?

Om dat te achterhalen is er onderzoek nodig. Chromosoom 16 bevat een groot aantal genen. Begrijpen wat die genen nu precies doen, hoe die samenwerken en wat er gebeurt als ze ontbreken, is cruciaal in het achterhalen van de werking van dat syndroom.

Zebravissen als onderzoeksmiddel

Dit is waar de vissen optreden. De genen die van belang zijn voor het 16p11.2 deletiesyndroom zijn ook aanwezig in zebravissen, de afwezigheid van die genen leidt ook tot symptomen in de zebravis. Dit is al een zeer belangrijke eigenschap voor het kiezen van een onderzoeksmodel. Daarbovenop is de ontwikkelingstijd van zebravissen relatief kort, ze reproduceren vaak en veel, wat het onderzoek ook vergemakkelijkt.

Zebravissen zijn sociale dieren. In de natuur blijven ze meestal in groep en reproduceren ze elkaars gedrag. Dit is een defensiemechanisme. Door in groep te blijven, zijn er meer ogen die op de uitkijk kunnen staan voor vijanden. Binnen de groep kunnen er natuurlijk ook ruzies ontstaan of in tegendeel romantische relaties. De zwempatronen van zebravissen zijn redelijk goed bestudeerd, er zijn bepaalde patronen die geassocieerd werden met agressief gedrag of paringsrituelen. Men kan ook achterhalen of een vis zich veilig voelt of niet, of die gestrest is of niet, op basis van zijn gedrag.

Dit alles leidt ertoe dat men zebravissen kan gebruiken om het 16p11.2 deletiesyndroom te bestuderen op genetisch, moleculair en gedragsvlak. Ze kunnen ons dus helpen met het begrijpen van het syndroom op verschillende niveaus.

Deletie van twee genen die belangrijk zijn voor het 16p11.2 deletiesyndroom

Om het 16p11.2 deletiesyndroom te begrijpen is het belangrijk om de functie van alle genen die hierbij betrokken zijn individueel te begrijpen en dan te kijken naar combinaties. Als we naar alle betrokken genen tegelijk zouden kijken, dan wordt het zeer ingewikkeld om een precies idee te krijgen van waar het precies mis gaat. We willen het syndroom in kleinere, makkelijker te onderzoeken deeltjes verdelen zodat we ons begrip van het syndroom geleidelijk aan kunnen opbouwen. Daarom hebben we ervoor gekozen om naar twee genen, fam57b en cdipt, te kijken. Deze twee genen zijn betrokken bij de vorming van een bepaald lipide (vet molecuul) dat belangrijk is voor de hersenen.

De hypothese is dat als deze twee genen niet normaal functioneren, de structuur van neuronen in de hersenen lichtjes verandert waardoor de hersenen abnormaal functioneren wat dan leidt tot afwijkende gedragspatronen.

Bevindingen op basis van het zwempatroon van vissen

We hebben het zwempatroon van normale vissen en genetisch gemanipuleerde vissen, voor de twee genen waarin we geïnteresseerd zijn, geanalyseerd in verschillende experimentele opstellingen. Hieruit hebben we verschillende conclusies kunnen trekken.

Figuur 2: Vereenvoudigde voorstelling van de analyse van het zwempatroon van vissen. Na blootstelling aan stress bewegen normale vissen meer dan onder gewone omstandigheden terwijl het zwempatroon van genetisch gemanipuleerde vissen niet significant verandert.

Door te kijken naar hoeveel afstand een vis aflegt voor en na blootstelling aan stress, kan men meer te weten komen over hoe gevoelig een vis is voor stress. Een andere manier om hiernaar te kijken, is door het verkennend gedrag van een vis te analyseren. Uit deze testen bleek dat onze genetisch gemanipuleerde vissen anders reageerden op stress dan onze normale vissen (controle vissen). De genetisch gemanipuleerde vissen lijken minder vatbaar te zijn voor stress.

We hebben ook gekeken naar de vatbaarheid voor epileptische aanvallen van de vissen na het toedienen van een bepaald geneesmiddel (een GABA-antagonist). Hieruit bleek dat de genetisch gemanipuleerde vissen vatbaarder waren voor beroertes dan de controle vissen. Dit betekent dus dat ze gevoeliger waren voor het geneesmiddel.

Recent werd er een artikel gepubliceerd dat aantoont dat stimulatie van een bepaalde soort neuronen (GABA-ergische inhibitorische neuronen) lijdt tot een vermindering van angstig gedrag. Aangezien onze genetisch gemanipuleerde vissen minder vatbaar lijken voor stress, dus minder angstig lijken en ze gevoeliger zijn voor een GABA-antagonist, concluderen we dat GABA-ergische inhibitorische neuronen een rol spelen in het verschil in gedrag dat we merken.

Conclusie

Dankzij deze studie hebben we geleerd en dat een bepaalde soort neuronen, namelijk de GABA-ergische inhibitorische neuronen, een rol spelen in het veroorzaken van de gedragsveranderingen van onze genetisch gemanipuleerde zebravissen. Dit brengt ons een klein stapje dichter tot het ontcijferen van de mechanismen die een rol spelen in het 16p11.2 deletiesyndroom. Er is nog veel onderzoek nodig vooraleer we aan therapeutische opties kunnen beginnen werken, maar elk onderzoek brengt ons iets dichter tot ons doel.