Beïnvloedt het eiwit GARP de ontwikkeling van kanker?
Dit jaar werd een recordaantal azalea's verkocht door duizenden vrijwilligers van Kom op tegen Kanker. Een duidelijk signaal dat heel veel mensen de strijd tegen kanker willen steunen. Ook in de wetenschappelijke wereld wordt volop geïnvesteerd in onderzoek naar kanker. Een niet te onderschatten uitdaging is de zoektocht naar eiwitten die van nature aanwezig zijn in het menselijk lichaam en die, in de verkeerde omstandigheden, tumorgroei kunnen stimuleren. Een voorbeeld van onderzoek naar zo'n eiwit is GARP, een eiwit dat 25 jaar geleden ontdekt werd.
Het eiwit GARP
Eiwitten zijn alomtegenwoordig in het lichaam en zorgen voor de werking van ontelbare noodzakelijke mechanismen in het lichaam. Zo komt het lichaamseigen eiwit GARP tussen in de werking van het immuunsysteem en dit door aanwezigheid op het celoppervlak van een speciaal type immuuncellen, de regulatorische T-cellen. Ook op de cellen die de bloedvaten vormen, endotheelcellen, werd GARP teruggevonden. GARP kan deze processen uitvoeren door te binden met het signaaleiwit TGF-β en TGF-β vrij te zetten wanneer nodig.
Het immuunsysteem en de ontwikkeling van kanker
Het immuunsysteem kunnen we vergelijken met het leger. De gezonde lichaamscellen dienen beschermd te worden tegen infecties en kanker. Dit is mogelijk doordat soldaten, ofwel de immuuncellen, het lichaam beschermen tegen vijandige indringers zoals bacteriën en virussen. Echter, sommige van deze soldaten zijn overactief en vallen ook gezonde lichaamscellen aan. Daarom zijn er extra kolonels, ofwel de regulatorische T-cellen, nodig die de soldaten controleren. De kolonels kunnen de overactieve soldaten verlammen aan de hand van TGF-β. Helaas zijn de kolonels ontrouw en kunnen ze onder het gezag komen te staan van kankercellen. Hierdoor zullen ze TGF-β niet langer gebruiken om het lichaam te beschermen tegen overactieve soldaten, maar om goedwerkende soldaatjes uit te schakelen die de tumor willen aanvallen. Hierdoor kan de tumor groeien. Kankercellen zullen zelfs zo ver gaan dat ze ook andere celtypes stimuleren om nog meer TGF-β vrij te zetten en zo het immuunsysteem verder te verlammen.
Naast het misbruiken van het immuunsysteem zetten kankercellen ook in op de endotheelcellen. Deze cellen zullen alle bloedvaten vormen die aanwezig zijn in het lichaam en dit aan de hand van TGF-β. Op die manier worden de organen voorzien van voedingsstoffen en zuurstof. Ook een tumor heeft dit nodig om te groeien. Zonder aanvoer van zuurstof of groeifactoren zal er slechts een grootte van twee kubieke millimeter bereikt worden.
GARP als tweesnijdend zwaard?
Regulatorische T-cellen en endotheelcellen dragen dus, door het immuunsysteem te verlammen via TGF-β, bij aan een omgeving waarin kankercellen gestimuleerd worden om te groeien. Het is ook interessant om te weten dat beide celtypes GARP op hun celoppervlak hebben dat TGF-β bindt. We vroegen ons dus af of er een verband is tussen enerzijds de aanwezigheid van GARP en de ontwikkeling van kanker anderzijds. Kan GARP zorgen voor de aanlevering van TGF-β en dus zo voor verlamming van het immuunsysteem?
Om dit te onderzoeken is het noodzakelijk om te werken met genetische gemodificeerde muizen die geen GARP meer hebben op het celoppervlak van de regulatorische T-cellen of endotheelcellen. Deze muizen worden vervolgens vergeleken met normale muizen om zo de effecten van GARP te begrijpen.
In een eerste deel van het project werd GARP op regulatorische T-cellen onderzocht. Dit was mogelijk door tumorgroei te stimuleren in de achterpootjes van normale muizen en muizen die geen GARP hebben op de regulatorische T-cellen. De tumoren werden vervolgens gedurende 27 weken opgevolgd om zo tumorgrootte te bepalen. Ook werden de tumoren geïsoleerd om het aantal immuuncellen en regulatorische T-cellen te bepalen.
Aangezien het niet mogelijk was om verschillen aan te tonen tussen de twee muistypes werd er besloten dat de tumoren op een gelijkaardige manier ontwikkelden. In een tumoromgeving verliezen de regulatorische T-cellen hun verlammende kracht op het immuunsysteem niet wanneer GARP afwezig is.
In een tweede deel van het project werd het effect van het verlies van GARP op endotheelcellen getest in kankervorming. De genetisch gemodificeerde muizen ontwikkelden kleinere tumoren in vergelijking met muizen die wel GARP hadden op endotheelcellen. Dit geeft een bijzonder positief signaal, maar het is nog onmogelijk om harde conclusies te trekken, aangezien slechts een kleine groep muizen werd getest. Verder onderzoek is dus noodzakelijk.
GARP in de toekomst
Of GARP een eiwit is met twee gezichten is nog niet af te leiden uit bovenstaande resultaten. GARP op regulatorische T-cellen blijkt geen positieve of negatieve invloed te hebben op tumorontwikkeling en de experimenten van GARP op de endotheelcellen staan nog in hun kinderschoenen. Herhalen van de experimenten zal er hopelijk toe leiden dat we GARP en zijn rol in kanker beter zullen begrijpen.
