Modeling, predicting and controlling epileptic seizures
De strijd tegen epilepsie: ingenieurs helpen mee
Epilepsie is een zeer ernstige neurologische aandoening waar wereldwijd zo’n 50 miljoen mensen aan lijden. Helaas zijn de huidige behandelingen nog steeds ondoeltreffend voor ongeveer 20% van deze patiënten. Om de levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren is het uitermate belangrijk dat er doeltreffende alternatieve behandelingen gevonden worden. Ingenieurstechnieken worden tegenwoordig toegepast in deze zoektocht, hopelijk met veel succes tot gevolg. De resultaten van deze studie zijn alvast veelbelovend.
Epilepsie
Epilepsie is een zeer diverse neurologische aandoening en wordt gekarakteriseerd door terugkerende aanvallen. Iedere epileptische aanval gaat gepaard met het uitvoerig en synchroon vuren van neuronen in bepaalde hersendelen. De meest gebruikte behandelingen zijn medicatie en chirurgie, maar deze zijn niet doeltreffend voor alle patiënten. Hersenstimulatie krijgt de laatste tijd veel aandacht als alternatief dankzij de successen die hiermee bekomen werden bij het behandelen van de ziekte van Parkinson.
In deze studie worden twee specifieke soorten van epilepsie beschouwd, namelijk absences en mediale temporale kwab epilepsie (MTLE). Absences zijn aanvallen waarbij de patiënt het bewustzijn verliest zonder last te hebben van convulsies. Deze aanvallen zijn van korte duur, maar kunnen tot honderd keer per dag voorkomen. MTLE heeft een zeer lokale aanvang in de hersenen, deze is namelijk gesitueerd in het binnenste deel van de temporale kwab (hippocampus of amygdala). Hierdoor hebben deze aanvallen meestal een invloed op geheugen of emotionele functies.
Wiskundige modellen van epilepsie
Tegenwoordig wordt er meestal een wiskundig model ontworpen voor een dynamisch systeem dat geanalyseerd moet worden. Zo kan de analyse gebeuren aan de hand van het model, zonder interactie met het echte systeem. Op deze manier kan men ook wiskundige modellen ontwikkelen van de hersenen en deze gebruiken om epileptische aanvallen te simuleren. In deze studie worden macro modellen gebruikt die bestaan uit grote neuronenpopulaties die met elkaar interageren. Een electro-encephalogram (EEG) meet en registreert de elektrische activiteit van een grote groep neuronen in de hersenen. De output van een macro model kan dus worden geïnterpreteerd als een EEG.
In deze studie worden twee modellen gebruikt, één voor absences en een ander voor MTLE. Het model voor absences is in staat om zowel interictale (tussen de aanvallen) als ictale (tijdens de aanval) activiteit te simuleren. De overgangen tussen deze types van activiteit gebeuren op spontane wijze. Dit maakt het mogelijk om te interageren met het model en de effecten hiervan na te gaan. Het model voor MTLE kan zowel interictale, ictale als pre-ictale (net voor de aanval) activiteit simuleren. Dit model wordt gebruikt om artificiële data te genereren, waarbij de data EEG metingen bestaande uit meerdere kanalen voorstellen.
Controlesysteem voor absences
Een controlesysteem wordt ontwikkeld om te interageren met het model van absences. Het controlesysteem bestaat uit een detectie- en een stimulatiegedeelte. De detectie gebeurt op basis van de amplitude van het EEG, hetgeen een snelle detectie mogelijk maakt. Nadat het systeem een aanval detecteert, wordt er geprobeerd om deze aanval te onderbreken aan de hand van stimuli die in het model gestuurd worden. Op deze manier worden de mogelijkheden van hersenstimulatie bekeken aan de hand van computersimulaties.
De resultaten van deze simulaties zijn zeer positief. Elke epileptische aanval kan namelijk zeer snel onderbroken worden. De snelheid waarmee een aanval gedetecteerd wordt zal bepalen hoe lang een aanval zich kan ontwikkelen. De snelheid waarmee de detectie gebeurt is dus zeer belangrijk. Een te trage detectie laat een aanval toe om lang genoeg te ontwikkelen zodat de patiënt er last van heeft. In deze studie krijgen de aanvallen geen kans om sterk merkbaar te worden dankzij de snelle detectie van het controlesysteem. Op deze manier kan een patiënt zo goed als volledig vrij van aanvallen worden gesteld. De aanval voorspellen zou nog beter zijn dan hem snel te detecteren. Door de abrupte start van absences is het helaas onmogelijk om de aanval te voorspellen. Een snelle detectie is het beste waar men op kan hopen. Dit is echter niet zo voor alle soorten epileptische aanvallen.
Voorspellingsmethode voor MTLE
MTLE heeft naast een interictale en ictale fase ook nog een pre-ictale fase. Dit is het type activiteit dat waargenomen kan worden net voor een aanval. Het EEG van MTLE toont dynamische veranderingen alvorens de aanval werkelijk begint, in tegenstelling tot de abrupte overgangen die men bij absences kan vinden. Deze dynamische veranderingen kunnen gebruikt worden om de aanval te voorspellen alvorens deze werkelijk begonnen is. Het is geweten dat er tijdens een epileptische aanval veel synchronie tussen neuronen ontstaat in de hersenen van de patiënt. Om deze reden worden wiskundige maten voor synchronie gebruikt om een aanval te voorspellen. Deze maten voor synchronie worden berekend tussen verschillende kanalen van het EEG en daarmee dus eigenlijk tussen verschillende regio’s in de hersenen. Een aanval voorspellen komt in principe neer op het vinden van de pre-ictale fases in het EEG. Dit wil zeggen dat we te maken hebben met een classificatieprobleem: elk punt van het EEG behoort tot de interictale, pre-ictale of ictale fase. Deze classificatie wordt gedaan op basis van technieken uit machine learning. Dit is een onderzoeksveld binnen artificial intelligence waarbij men tracht computers te leren denken. Eerst wordt er een model ontwikkeld op basis van data waarvan de klassen reeds gekend zijn, de zogenaamde trainingsdata. Daarna kan dit model gebruikt worden om nieuwe data waarvan de klassen onbekend zijn, de zogenaamde testdata, zeer snel te classificeren. In deze studie wordt er een nauwkeurigheid van 98% bekomen voor de classificatie, hetgeen zeer hoopgevend is naar de toekomst toe.
Met twee sta je sterker dan alleen
Deze studie toont aan dat de gereedschapskist van een ingenieur zeer handig kan zijn in situaties waar men het eerst niet verwacht. Epilepsie werd vroeger vooral bestreden door middel van medicatie of chirurgische ingrepen. Ingenieurs en dokters kunnen in de toekomst samen de strijd tegen epilepsie aangaan om zo hopelijk de prognose voor patiënten opmerkelijk te verbeteren.
Bibliografie
[1] Wendling F. Computational models of epileptic activity: a bridge between observation and pathophysiological interpretation. Expert Review of Neurotherapeutics 2008; 8(6):889-896. [2] Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, Van Emde Boas W, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Moshe SL, Nordli D, Plouin P, Sche er IE. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classi cation and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010; 51(4):676-685. [3] Bancaud J, Henriksen O, Rubio-Donnadieu F, Seino M, Dreifuss FE, Penry JK. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classi cation of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22(4):489-501. [4] Shorvon S. Hanbook of epilepsy treatment. Wiley-Blackwell; 2010. [5] Stefanescu RA, et al. Computational models of epilepsy. Seizure: European Journal of Epilepsy(2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.seizure.2012.08.012 [6] Bazhenov M, Timofeev I, Frohlich F, Sejnowksi TJ. Cellular and network mechanisms of electrographic seizures. Drug Discovery Today Disease Models 2008; 5(1):45-57. [7] O'Sullivan-Greene E, Mareels I, Freestone D, Kulhmann L, Burkitt A. A paradigm for epileptic seizure prediction using a coupled oscillator model of the brain. Conference Proceedings - IEEE Engineering in Medicine and Biology Society 2009 2009:6428-6431. [8] Iasemidis LD. Epileptic seizure prediction and control. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 2003; 50(5):549-558. [9] Lopes da Silva F, Blanes W, Kalitzin SN, Parra J, Su czynski P, Velis DN. Epilepsies as dynamical diseases of brain systems: basic models of the transition between normal and epileptic activity. Epilepsia 2003; 44(Supplementum s12):72-83. [10] Destexhe A. Spike-and-wave oscillations. Scholarpedia 2007; 2(2):1402. [11] Pollen DA. Intracellular studies of cortical neurons during thalamic induced wave and spike. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1964; 17(4):398-404. [12] Pellegrini A, Musgrave J, Gloor P. Role of a erent input of subcortical origin in the genesis of bilaterally synchronous epileptic discharges of feline generalized penicillin epilepsy. Experimental Neurology 1979; 64(1):155-173. [13] Avoli M, Gloor P. Role of the thalamus in generalized penicillin epilepsy: Observations on decorticated cats. Experimental Neurology 1982; 77(2):386-402. [14] Vergnes M, Marescaux C. Cortical and thalamic lesions in rats with genetic absence epilepsy. Journal of Neural Transmission 1992; 35(Supplementum):71-83. [15] Kostopoulos G, Gloor P, Pellegrini A, Gotman J. A study of the transition from spindles to spike and wave discharge in feline generalized penicillin epilepsy: microphysiological features. Experimental Neurology 1981; 73(1):55-77. [16] McLachlan RS, Avoli M, Gloor P. Transition from spindles to generalized spike and wave discharges in the cat: simultaneous single-cell recordings in the cortex and thalamus. Experimental Neurology 1984; 85(2):413-425. [17] Steriade M, McCormick DA, Sejnowski TJ. Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused brain. Science 1993; 262(5143):679-685. [18] Steriade M. Neuronal Substrates of Sleep and Epilepsy Cambridge University Press; 1983. [19] Steriade M. Interneuronal epileptic discharges related to spike-and-wave cortical seizures in behaving monkeys. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1974; 37(3):247-263. [20] Avoli M, Gloor P, Kostopoulos G, Gotman J. An analysis of penicillin-induced generalized spike and wave discharges using simultaneous recordings of cortical and thalamic single neurons. Journal of Neurophysiology 1983; 50(4):819-837. [21] Kim D, Song U, Keum S, Lee T, Jeong MJ, Kim SS, McEnery MW and Shin HS. Lack of the burst ring of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking the alpha-1G T-type Ca2+ channels. Neuron 2001; 31(1):35-45. [22] Gloor P, Quesney LF, Zumstein H. Pathophysiology of generalized penicillin epilepsy in the cat: the role of cortical and subcortical structures. II. Topical application of penicillin to the cerebral cortex and subcortical structures. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1977; 43:79-94. [23] Steriade M, Contreras D. Spike-wave complexes and fast components of cortically generated seizures. I. Role of neocortex and thalamus. Journal of Neurophysiology 1998; 80(3):1439-1455. [24] Lytton WW, Contreras D, Destexhe A, Steriade M. Dynamic interactions determine partial thalamic quiescence in a computer network model of spike-and-wave seizures. Journal of Neurophysiology 1997; 77(4):1679-1696. [25] Pinault D, Leresche N, Charpier S, Deniau JM, Marescaux C, Vergnes M, Crunelli V. Intracellular recordings in thalamic neurons during spontaneous spike and wave discharges in rats with absence epilepsy. The Journal of Physiology 1998; 509(2):449-456. [26] Avoli M, Rogawski MA, Avanzini G. Generalized epileptic disorders: an update. Epilepsia 2001; 42(4):445-457. [27] McCormick DA, Contreras D. On the cellular and network bases of epileptic seizures. Annual Review of Physiology 2001; 63:815-846. [28] Wang XJ, Golomb D, Rinzel J. Emergent spindle oscillations and intermittent burst ring in a thalamic model: speci c neuronal mechanisms. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1995; 92(12):5577-5581. [29] Destexhe A. Spike-and-wave oscillations based on the properties of GABAB receptors. The Journal of Neuroscience 1998; 18(21):9099-9111. [30] Destexhe A. Can GABAA conductances explain the fast oscillation frequency of absence seizures in rodents? European Journal of Neuroscience 1999; 11(6):2175-2181. [31] Wiebe S, Blume WT, Girvin JP, Eliasziw M. A randomized, controlled trial of surgery for temporal-lobe epilepsy. The New England Journal of Medicine 2001; 345(5):311-318 [32] de Tisi J, Bell GS, Peacock JL, McEvoy AW, Harkness WFJ, Sander JW, Duncan JS. The long-term outcome of adult epilepsy surgery, patterns of seizure remission, and relapse: a cohort study. The Lancet 2011; 378(9800):1388-1395. [33] Engel J (Jr), Babb TL, Crandall PH. Surgical treatments of epilepsy: opportunities for research into basic mechanisms of human brain function. Acta Neurochirurgica Supplementum (Wien) 1989; 46:3-8. [34] Spencer SS, Guimaraes P, Katz A, Kim J, Spencer D. Morphological patterns of seizures recorded intracranially. Epilepsia 1992; 33(3):537-545. [35] Velasco AL, Wilson CL, Babb TL, Engel J (Jr). Functional and anatomic correlates of two frequently observed temporal lobe seizure-onset patterns. Neural plasticity 2000; 7(1-2):49-63. [36] Bartolomei F, Wandling F, Regis J, Gavaret M, Guye M, Chauvel P. Pre-ictal synchronicity in limbic networks of mesial temporal lobe epilepsy. EpilepsyResearch 2004; 61(1-3):89-104. [37] Je erys JGR, Traub RD, Whittington MA. Neuronal networks for induced `40 Hz' rhythms. Trends in Neurosciences 1996; 19(5):202-208. [38] Whittington MA, Traub RD, Kopell N, Ermentrout B, Buhl EH. Inhibition-based rhythms: experimental and mathematical observations on network dynamics. International Journal of Psychophysiology 2000; 38(3):315-336. [39] White JA, Banks MI, Pearce RA, Kopell NJ. Networks of interneurons with fast and slow -aminobutyric acid type A (GABAA) kinetics provide substrate for mixed gamma-theta rhythm. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000; 97(14):8128-8133. [40] Wendling F, Bellanger JJ, Bartolomei F, Chauvel P. Relevance of nonlinear lumped-parameter models in the analysis of depth-EEG epileptic signals. Biological Cybernetics 2000; 83(4):367-378. [41] Thomson AM, Radpour S. Excitatory connections between CA1 pyramidal cells revealed by spike triggered averaging in slices of rat hippocampus are partially NMDA receptor mediated. The European Journal of Neuroscience 1991; 3(6):587-601. [42] Wendling F, Bellanger JJ, Bartolomei F, Chauvel P. Epileptic fast activity can be explained by a model of impaired GABAergic dendritic inhibition. EuropeanJournal of Neuroscience 2002; 15(9):1499-1508. [43] Hodgkin A, Huxley A. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. Journal of Physiology 1952;117(4):500-544. [44] Morris C, Lecar H. Voltage oscillations in the barnacle giant muscle ber. Biophysical Journal 1981; 35(1):193-213. [45] Hindmarsh JL, Rose RM. A model of neuronal bursting using three coupled 1rst order di erential equations. Proceedings B 1984; 221(1222):87-102 . [46] FitzHugh R. Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane. Biophysical Journal 1961; 1(6):445-466. [47] Nagumo J, Arimoto S, Yoshizawa S. An active pulse transmission line simulating nerve axon. Proceedings of the IRE 1962; 50(10):2061-2070. [48] Wilson HR, Cowan JD. Excitatory and inhibitory interactions in localized populations of model neurons. Biophysical Journal 1972; 12(1):1-24. [49] Wilson HR, Cowan JD. A mathematical theory of the functional dynamics of cortical and thalamic nervous tissue. Kybernetic 1973; 13(2):55-80. [50] Deco G, Jirsa VK, Robinson PA, Breakspear M, Friston K. The Dynamic Brain: From Spiking Neurons to Neural Masses and Cortical Fields. PLos Computational Biology 2008; 4(8): e1000092. [51] Freeman W. Mass action in the nervous system Academic press; 1975. [52] Jansen BH, Rit VG. Electroencephalogram and visual evoked potential generation in a mathematical model of coupled cortical columns. Biological Cybernetics 1995; 73(4):357-366. [53] David O, Harrison L, Friston KJ. Modeling event-related responses in the brain. Neuroimage 2005; 25(3):756-770. [54] David O, Friston KJ. A neural mass model for MEG/EEG: coupling ad neuronal dynamics. Neuroimage 2003; 20(3):1743-1755. [55] Tellez-Zenteno JF, Dhar R, Wiebe S. Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery: a systematic review and meta-analysis. Brain 2005; 128(5):1188-1198. [56] Stafstrom CE, Bough KJ. The ketogenic diet for the treatment of epilepsy: a challenge for nutritional neuroscientists. Nutritional Neuroscience 2003; 6(2):67-79. [57] Freeman JM, Vining EPG, Pillas DJ, Pyzik PL, Casey JC, Kelly MT. The ecacy of the ketogenic diet: a prospective evaluation of intervention in 150 children. Pediatrics 1998; 102(6):1358-1363. [58] Weaver FM, Follet K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ, Rothlind J, Sagher O, Reda D, Moy CS, Pahwa R, Burchiel K, Hogarth P, Lai EC, Dude JE, Holloway K, Samii A, Horn S, Bronstein J, Stoner G, Heemskerk J, Huang GD. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease. The Journal of the American Medical Association 2009; 301(1):63-73. [59] Theodore WH, Fisher RS. Brain stimulation for epilepsy. The Lancet Neurology 2004; 3(2):111-118. [60] Morell M. Brain stimulation for epilepsy: can scheduled or responsive neurostimulation stop seizures?. Current Opinion in Neurology 2006; 19(2):164-168. [61] Xiao Z, Tian X. A simulation study of controlling epileptic seizures on simulink. Bioinformatics and Biomedical Engineering, 2008. ICBBE 2008. The 2nd International Conference on 2008; 857-860. [62] Good LB, Sabesan S, Marsh ST, Tsakalis K, Treiman D, Iasemidis L. Control of synchronization of brain dynamics leads to control of epileptic seizures in rodents. International Journal of Neural Systems 2009; 19(3):173-196. [63] Stigen T, Danzl P, Moehlis J, Neto T. Controlling spike timing and synchrony in oscillatory neurons. Journal of Neurophysiology 2011; 105(5):2074-2082. [64] Deisseroth K. Optogenetics. Nature Methods 2011; 8(1):26-29. [65] Kokaia M, Andersson M, Ledri M. An optogenetic approach in epilepsy. Neuropharmacology 2013; 69:89-95. [66] T nnesen J, S rensen AT, Deisseroth K, Lundberg C, Kokaia M. Optogenetic control of epileptiform activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2009; 106(29):12162-12167. [67] Krook-Magnuson E, Armstrong C, Oijala M, Soltesz I. On-demand optogenetic control of spontaneous seizures in temporal lobe epilepsy. Nature Communications 2012; 4:1376. [68] Mormann F, Andrzejak RG, Elger CE, Lehnertz K. Seizure prediction: the long and winding road. Brain 2007; 130(2):314-333. [69] Viglione SS, Walsh GO. Proceedings: Epileptic seizure prediction. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1975; 39(4):435-436. [70] Salant Y, Gath I, Henriksen O. Prediction of epileptic seizures from two-channel EEG. Medical and Biological Engineering and Computing 1998; 36(5):549-556. [71] Chisci L, Mavino A, Perferi G, Sciandrone M. Real-time epileptic seizure prediction using AR models and support vector machines. Biomedical Engineering, IEEE.Transactions on 2010; 57(5):1124-1132. [72] Litt B, Echauz J. Prediction of epileptic seizures. The Lancet Neurology 2002; 1(1):22-30. [73] Iasemidis LD, Sackellares JC, Zaveri HP, Williams WJ. Phase space topography and the Lyapunov exponent of electrocorticograms in partial seizures. Brain Topography 1990; 2(3):187-201. [74] Martinerie J, Adam C, Le Van Quyen M, Baulac M, Clemenceau S, Renault B, Varela FJ. Epileptic seizures can be anticipated by non-linear analysis. Nature Medicine 1998; 4(10):1173-1176. [75] Winterhalder M, Maiwald T, Voss HU, Aschenbrenner-Scheibe R, Timmer J, Schulze-Bonhage A. The seizure prediction characteristic: a general framework to assess and compare seizure prediction methods. Epilepsy & Behavior 2003; 4(3):318-325. [76] Su czynski P, Kalitzin S, Lopes da Silva F. Dynamics of non-convulsive epileptic phenomena modeled by a bistable neuronal network. Neuroscience 2004; 126(2):467-484. [77] Coenen AML, Van Luijtelaar ELJM. Genetic animal models for absence epilepsy: a review of the WAG/Rij strain of rats. Behavior Genetics 2003; 33(6):635-655. [78] Marescaux C, Vergnes M, Depaulis A. Genetic absence epilepsy in rats from Strasbourg: a review. Journal of Neural Transmission 1992; 35(Supplementum):37-69. [79] Lopes da Silva FH, Hoeks A, Smits H, Zetterberg LH. Model of brain rhythmic activity. Kybernetik 1974; 15(1):27-37. [80] Bouwman BM, Su czynski P, Lopes da Silva FH, Maris E, van Rijn CM. GABAergic mechanisms in absence epilepsy: a computational model of absence epilepsy simulating spike and wave discharges after vigabatrin in WAG/Rij rats. European Journal of Neuroscience 2007; 25(9):2783-2790. [81] Coenen AML, Drinkenburg WHIM, Peeters BWMM, Vossen JMH, van Luijtelaar ELJM. Absence epilepsy and the level of vigilance in rats of the WAG/Rij strain. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 1991; 15(2):259-263. [82] Drinkenburg WHIM, Coenen AML, Vossen JMH, van Luijtelaar ELJM. Spikewave discharges and sleep-wake states in rats with absence epilepsy. Epilepsy Research 1991; 9(3):218-224. [83] Vergnes M, Boehrer A, Simler S, Bernasconi R, Marescaux C. Opposite e ffects of GABAB receptor antagonists on absences and convulsive seizures. European Journal of Pharmacology 1997; 332(3):245-255. [84] Snead OC. Evidence for GABAB-mediated mechanisms in experimental generalized absence seizures. European Journal of Pharmacology 1992; 213(3):343-349. [85] Futatsugi Y, Riviello JJ (Jr). Mechanisms of generalized absence epilepsy. Brain & Development 1998; 20(2):75-79. [86] Avanzini G, de Curtis M, Franceschetti S, Sancini G, Sprea co R. Cortical versus thalamic mechanisms underlying spike and wave discharges in GAERS. Epilepsy Research 1996; 26(1):37-44. [87] Danober L, Deransart C, Depaulis A, Vergnes M, Marescaux C. Pathophysiological mechanisms of genetic absence epilepsy in the rat. Progress in Neurobiology 1998; 55(1):27-57. [88] Sitnikova E. Thalamocortical mechanisms of sleep spindles and spike-wave discharges in rat model of absence epilepsy. Epilepsy Research 2009; 89(1):17-26. [89] Luhmann HJ, Mittmann T, van Luijtelaar G, Heinemann U. Impairment of intracortical GABAergic inhibition in a rat model of absence epilepsy. Epilepsy Research 1995; 22(1):43-51. [90] Liu Z, Vergnes M, Depaulis A, Marescaux C. Evidence for a critical role of GABAergic transmission within the thalamus in the genesis and control of absence seizures in the rat. Brain Research 1991; 545(1-2):1-7. [91] Tsakiridou E, Bertollini L, de Curtis M, Avanzini G, Pape HC. Selective increase in T-type calcium conductance of reticular thalamic neurons in a rat model of absence epilepsy. The Journal of Neuroscience 1995; 15(4):3110-3117. [92] Wendling F, Hernandez A, Bellanger JJ, Chauvel P, Bartolomei F. Interictal to ictal transition in human TLE: insights from a computational model of intracerebral EEG. Journal of Clinical Neurophysiology 2005; 22(5):343-356. [93] Cossart R, Dinocourt C, Hirsch JC, Merchan-Perez A, De Felipe J, Ben-Ari Y, Esclapez M, Bernard C. Dendritic but not somatic GABAergic inhibition is decreased in experimental epilepsy. Nature Neuroscience 2001; 4(1):52-62. [94] Quiroga RQ, Kraskov A, Kreuz T, Grassberger P. Performance of di erent synchronization measures in real data: A case study on electroencephalographic signals. Physical Review E 2002; 65(4 Pt 1):041903. [95] Le Van Quyen M, Foucher J, Lachaux JP, Rodriguez E, Lutz A, Martinerie J, Varela FJ. Comparison of Hilbert transform and wavelet methods for the analysis of neuronal synchrony. Journal of Neuroscience Methods 2001; 111(2):83-98. [96] Vapnik V, Cortes C. Support-vector networks. Machine Learning 1995; 20(3):273-297. [97] Chang CC, Lin CJ. LIBSVM: a library for support vector machines. ACM Transactions on Intelligent Systems and Technology 2011; 2(3):1-27. Software available at http://www.csie.ntu.edu.tw/ cjlin/libsvm
