Incidence of Thyroid Immune Related Adverse Events in Melanoma Patients Treated with Pembrolizumab in an Expanded Access Program

Jeroen de Filette Yanina Jansen Max Schreuer Hendrik Everaert Brigitte Velkeniers Bart Neyns
99 patiënten met een geavanceerd melanoom, behandeld met pembrolizumab (anti-PD-1) immuuntherapie, werden gevolgd voor neveneffecten ter hoogte van de schildklier. Zowel hypothyreoïdie als thyreotoxicose kwamen vaak voor; dit laatste was eveneens geassocieerd met een diffuus verhoogde 18-FDG opname door de schildklier.

Innovatieve immuuntherapie in huidkanker… veroorzaakt ook bijwerkingen in de schildklier!

Het melanoom is de meest agressieve huidkanker. Bij uitzaaiingen zijn chemotherapie en bestralingen weinig effectief en wordt de prognose nefast. Het melanoom kan eiwitten uitdrukken die deze kankercellen ‘onzichtbaar’ maken voor het afweersysteem waardoor de kankercellen niet geëlimineerd worden. Immuuntherapie met pembrolizumab, een immuun proteïne waarmee het eigen afweersysteem terug gestimuleerd wordt, betekende een ware innovatie. Interessant genoeg hebben onderzoekers aan de Vrije Universiteit Brussel ontdekt dat dit nieuwe medicijn veel meer doet: ook de schildklier wordt onder vuur genomen!

Immuuntherapie – wat is er zo nieuw aan?
Stimuleren van het eigen afweersysteem om ziektes te behandelen of zelfs te voorkomen, is niet nieuw. Reeds in 1796 (!) experimenteerde Edward Jenner met het eerste vaccin tegen de pokken – destijds een gevreesde aandoening. Vanwege het grote succes van wereldwijde vaccinatieprogramma’s komt deze ziekte vandaag de dag enkel nog in laboratoria voor. Vaccinatie werkt door bestanddelen van micro-organismen (bacteriën, virussen, ...) aan te bieden aan immuuncellen om ze te trainen tegen deze infectie. Minder gekend is dat het afweersysteem ook een belangrijke rol speelt in het voorkomen van kanker. Wanneer kwaadaardige cellen ontstaan in het lichaam, zal het immuunsysteem deze opsporen en elimineren. Het is jammer genoeg niet feilloos. In sommige gevallen, zoals het melanoom, kunnen tumorcellen zich ‘onzichtbaar’ maken voor het afweersysteem. Dit doen ze door een eiwitligand, Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1), op het celoppervlak uit te drukken. Immuuncellen herkennen dit ligand met hun overeenkomende Programmed Death Receptor (PD-1) waardoor ze inactief worden! Het blokkeren van deze interactie vormde een opportuniteit als innovatieve behandeling tegen het melanoom. Jarenlang onderzoek heeft geleid tot de ontdekking van pembrolizumab, een antilichaam (= een specifieke immuun proteïne) welke de PD-L1/PD-1 interactie onmogelijk maakt. Hierdoor herkennen de immuuncellen de tumorcellen opnieuw als vijandig waardoor deze geëlimineerd wordt.

Nieuwe immuuntherapie... nieuwe bijwerkingen
Het grote nadeel van deze immuuntherapie is dat het eigen afweersysteem niet selectief gestimuleerd wordt; ook gezonde cellen worden aangevallen. Arts-Onderzoeker Jeroen de Filette van de Vrije Universiteit Brussel heeft dit onderzocht voor de schildklier. Hij bestudeerde hiervoor 99 melanoom patiënten waarbij de functie van de schildklier nauwkeurig werd opgevolgd. Dr. de Filette: “Tot onze verbazing komen bijwerkingen ter hoogte van de schildklier eigenlijk heel vaak voor. Wel 15% van deze patiënten ontwikkelen een te traag werkende schildklier. Daarnaast kent bijna één tiende een evolutie van een te snelle naar een te traag werkende schildklier – wat wijst op een ontsteking van de schildklier. Deze ontsteking in de schildklier werd verder bestudeerd met een speciale beeldvormingstechniek, waarbij een ontstekingstracer (fluorodeoxyglucose = glucose gemerkt met een niet-radioactieve fluorisotoop) werd toegediend. Wat bleek? “In de patiënten met een evolutie van een overactieve naar een onderactieve schildklier werd een sterke stapeling van deze ontstekingstracer waargenomen. Deze was niet aanwezig vóór de start van pembrolizumab. Dit bevestigd eens te meer dat we te maken hebben met een destructieve ontsteking van de schildklier.”

Verband tussen pembrolizumab en de schildklier
Het is welgekend dat een ontsteking van de schildklier - om nog onbekende redenen - ook kan voorkomen in de gewone bevolking. Vaker wordt dit gezien bij vrouwen en is het erfelijk. Hierbij kan de schildklier zowel gestimuleerd (ziekte van Graves) als vernietigd (ziekte van Hashimoto) worden. Opnieuw zijn antilichamen – lichaamseigen ditmaal – betrokken. Het verband tussen deze auto-immune schildklierziekte en de neveneffecten van pembrolizumab, werd bestudeerd door deze lichaamseigen antilichamen op te sporen in het bloed van de melanoom patiënten. “Verrassend was dat de antilichamen tegen de schildklier vaak niet te detecteren waren. Daarnaast hadden patiënten met eerdere schildklierziekte, geen verhoogd risico op bijwerkingen tijdens de behandeling met pembrolizumab. Dit zou wel eens kunnen wijzen op een nieuw mechanisme – waarbij de schildklier vooral door immuuncellen en niet door lichaamseigen antilichamen wordt aangevallen. Dit zou dus zelfs overeenstemmen met het werkingsmechanisme van pembrolizumab!”

Wat brengt de toekomst?
Een verstoorde functie van de schildklier komt vaak voor tijdens behandeling met pembrolizumab. Toedienen van schildklierhormoon is nodig bij patiënten met een te traag werkende schildklier. Het is echter van groot belang dat de behandeling met deze nieuwe immuuntherapie kan worden verdergezet. De prognose is anders bijzonder somber. De bijwerkingen ter hoogte van de schildklier zijn weliswaar frequent, maar zijn zelden ernstig en goed te behandelen. “Onze resultaten bevestigen dat de immuuntherapie veilig kan worden verdergezet, mits een goede opvolging van de schildklierfunctie tijdens deze behandeling. In toekomstige studies willen we de schildklier onderzoeken onder de microscoop. Zo kunnen we bevestigen of de hypothese klopt, dat de afweerreactie echt door geactiveerde immuuncellen in de schildklier wordt veroorzaakt.”

Het volledige artikel is na te lezen via volgende link: http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jc.2016-2300

Bibliografie

Journal article

-        Petrella T, Quirt I, Verma S, Haynes AE, Charette M, Bak K, Melanoma Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-based C. Single-agent interleukin-2 in the treatment of metastatic melanoma: a systematic review. Cancer Treat Rev 2007; 33:484-496

-        Mouawad R, Sebert M, Michels J, Bloch J, Spano JP, Khayat D. Treatment for metastatic malignant melanoma: old drugs and new strategies. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 74:27-39

-        Eggermont AM, Kirkwood JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what have we learned in 30 years? Eur J Cancer 2004; 40:1825-1836

-        Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, Sosman JA, Sondak VK, Kirkwood JM, Eastern Cooperative Oncology G. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26:5748-5754

-        Olszanski AJ. Current and future roles of targeted therapy and immunotherapy in advanced melanoma. J Manag Care Spec Pharm 2014; 20:346-356

-        Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, Hodi FS, Schachter J, Pavlick AC, Lewis KD, Cranmer LD, Blank CU, O'Day SJ, Ascierto PA, Salama AK, Margolin KA, Loquai C, Eigentler TK, Gangadhar TC, Carlino MS, Agarwala SS, Moschos SJ, Sosman JA, Goldinger SM, Shapira-Frommer R, Gonzalez R, Kirkwood JM, Wolchok JD, Eggermont A, Li XN, Zhou W, Zernhelt AM, Lis J, Ebbinghaus S, Kang SP, Daud A. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16:908-918

-        Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M, Larkin J, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Hamid O, Mateus C, Shapira-Frommer R, Kosh M, Zhou H, Ibrahim N, Ebbinghaus S, Ribas A, investigators K-. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015; 372:2521-2532

-        Gajewski TF. Identifying and overcoming immune resistance mechanisms in the melanoma tumor microenvironment. Clin Cancer Res 2006; 12:2326s-2330s

-        Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E, Chen L. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002; 8:793-800

-        Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264

-        Ryder M, Callahan M, Postow MA, Wolchok J, Fagin JA. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer 2014; 21:371-381

-        Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R, Torino F. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1361-1375

-        Maker AV, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Kammula US, Royal RE, Hughes M, Yellin MJ, Haworth LR, Levy C, Allen T, Mavroukakis SA, Attia P, Rosenberg SA. Intrapatient dose escalation of anti-CTLA-4 antibody in patients with metastatic melanoma. J Immunother 2006; 29:455-463

-        Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L, Investigators K-. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372:2018-2028

-        Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Perez-Gracia JL, Han JY, Molina J, Kim JH, Arvis CD, Ahn MJ, Majem M, Fidler MJ, de Castro G, Jr., Garrido M, Lubiniecki GM, Shentu Y, Im E, Dolled-Filhart M, Garon EB. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2015;

-        Orlov S, Salari F, Kashat L, Walfish PG. Induction of painless thyroiditis in patients receiving programmed death 1 receptor immunotherapy for metastatic malignancies. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:1738-1741

-        Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5:649-655

-        Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C, Maio M, Binder M, Bohnsack O, Nichol G, Humphrey R, Hodi FS. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009; 15:7412-7420

-        Schreuer M, Meersseman G, Van Den Herrewegen S, Jansen Y, Chevolet I, Bott A, Wilgenhof S, Seremet T, Jacobs B, Buyl R, Maertens G, Neyns B. Quantitative assessment of BRAF V600 mutant circulating cell-free tumor DNA as a tool for therapeutic monitoring in metastatic melanoma patients treated with BRAF/MEK inhibitors. J Transl Med 2016; 14:95

-        Fellner C. Ipilimumab (yervoy) prolongs survival in advanced melanoma: serious side effects and a hefty price tag may limit its use. P & T : a peer-reviewed journal for formulary management 2012; 37:503-530

-        Chen W, Parsons M, Torigian DA, Zhuang H, Alavi A. Evaluation of thyroid FDG uptake incidentally identified on FDG-PET/CT imaging. Nucl Med Commun 2009; 30:240-244

-        Karantanis D, Bogsrud TV, Wiseman GA, Mullan BP, Subramaniam RM, Nathan MA, Peller PJ, Bahn RS, Lowe VJ. Clinical significance of diffusely increased 18F-FDG uptake in the thyroid gland. J Nucl Med 2007; 48:896-901

-        Chen YK, Chen YL, Liao AC, Shen YY, Kao CH. Elevated 18F-FDG uptake in skeletal muscles and thymus: a clue for the diagnosis of Graves' disease. Nucl Med Commun 2004; 25:115-121

-        Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev 2014; 13:391-397

-        Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M, Rutkowski P, Ferrucci PF, Hill A, Wagstaff J, Carlino MS, Haanen JB, Maio M, Marquez-Rodas I, McArthur GA, Ascierto PA, Long GV, Callahan MK, Postow MA, Grossmann K, Sznol M, Dreno B, Bastholt L, Yang A, Rollin LM, Horak C, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34

-        Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, Waterfield W, Schadendorf D, Smylie M, Guthrie T, Jr., Grob JJ, Chesney J, Chin K, Chen K, Hoos A, O'Day SJ, Lebbe C. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010; 11:155-164

-        Rhee CM, Bhan I, Alexander EK, Brunelli SM. Association between iodinated contrast media exposure and incident hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Intern Med 2012; 172:153-159

-        Leger AF, Massin JP, Laurent MF, Vincens M, Auriol M, Helal OB, Chomette G, Savoie JC. Iodine-induced thyrotoxicosis: analysis of eighty-five consecutive cases. Eur J Clin Invest 1984; 14:449-455

-        Skare S, Frey HM. Iodine induced thyrotoxicosis in apparently normal thyroid glands. Acta Endocrinol (Copenh) 1980; 94:332-336

-        Fradkin JE, Wolff J. Iodide-induced thyrotoxicosis. Medicine (Baltimore) 1983; 62:1-20

-        Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol 2007; 19:813-824

-        Yoshida H, Amino N, Yagawa K, Uemura K, Satoh M, Miyai K, Kumahara Y. Association of serum antithyroid antibodies with lymphocytic infiltration of the thyroid gland: studies of seventy autopsied cases. J Clin Endocrinol Metab 1978; 46:859-862

-        Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P, Braverman LE. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3221-3226

-        Davies AM, Sutton BJ. Human IgG4: a structural perspective. Immunol Rev 2015; 268:139-159

Abstract

-        Delivanis D, Merten MM, Kottschade L, Ryder M. Immune therapies targeting the thyroid: new insights from a comprehensive review of pembrolizumab-induced thyroiditis cases at Mayo Clinic. Presented at the 85th Annual Meeting of the American Thyroid Association: Lake Buena Vista, Florida; October 20, 2015 Abstract #88

-        Jansen Y SM, Seremet T, Awada G, Wilgenhof S, Neyns B. Single-center experience with pembrolizumab in patients with ipilimumab pretreated advanced melanoma. Abstract presented at: EADO2015; October 29, 2015; Marseille, France.

-        Jansen Y CJ, Wilgenhof S, Schreuer M, Heirman C, Thielemans K, Neyns B. A randomized controlled phase II clinical trial on autologous monocyte-derived mrna electroporated dendritic cells for stage III/IV melanoma patients who are disease-free following the local treatment of macrometastases. Abstract presented at: SMR2015; November 18-21, 2015; San Francisco, California.

Book

-        Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology, Eighth Edition. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015.

-        American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition. New York Dordrecht Heidelberg London: Springer; 2010.

E-book

-         ADDIN EN.REFLIST American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2014. Atlanta: American Cancer Society; 2014.

-        U.S. Food and Drug Administration. Keytruda (pembrolizumab) Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Review.; July 25, 2014. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/125514Orig1s000R…. Accessed February 11, 2016.

-        National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03. Quick Reference.; June 14, 2010. Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_…. Accessed December 16, 2015.

Website

-        U.S. Food and Drug Administration. Approved Drugs - Pembrolizumab.  http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm412861.htm. Updated January 9, 2015. Accessed December 12, 2015.

-        U.S. Food and Drug Administration. Approved Drugs - Pembrolizumab injection.  http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm465650.htm. Updated May 10, 2015. Accessed February 9, 2016.

-        van Kooten M, van den Berg G, Glaudemans AWJM, Hiltermann TJN, Groen HJM, Links TP. Transient Thyrotoxicosis during Nivolumab Treatment. Poster presented at: ENDO2016; April 3, 2016; Boston, MA. Available from: https://endo.confex.com/endo/2016endo/webprogram/Paper25877.html. Accessed April 6, 2016.

Figure

-        Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology, Eighth Edition. Figure 18-5 T cell inhibitor blockade; p393. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015.

Universiteit of Hogeschool
Master of Medicine in de geneeskunde
Publicatiejaar
2016
Promotor(en)
Prof. Dr. Bert Bravenboer
Kernwoorden
Share this on: