Dokter, ik kan niet meer.
Met die gedachte kampen elke dag meer dan 300 000 Vlamingen. Wereldwijd wordt zelfs geschat dat dit aantal rond de 300 miljoen ligt! Het verdict? Een majeure of unipolaire depressie. Althans, dat dénken we. Bij een groot aantal van deze patiënten wordt immers later een andere diagnose gesteld, namelijk een bipolaire stoornis. Door deze initiële foute diagnose worden patiënten vaak incorrect behandeld, wat regelmatig leidt tot nieuwe klachten en toenemende gedachten van wanhoop. Die diagnose moet beter kunnen, toch?
Van pinguïns tot ijsberen
Net zoals de Noord- en Zuidpool als de boven- en onderkant van onze planeet kunnen worden beschouwd, kent onze stemming ook twee uiterste polen, maar dan uiteraard zónder de beestjes. Dat diepste dal is de depressie, waarbij periodes van extreem doemdenken, een overheersend gevoel van droefheid en een gebrek aan motivatie centraal staan. Daartegenover staat de manie, waarbij mensen juist het gevoel krijgen dat ze de wereld aankunnen en overweldigende gevoelens van geluk ervaren. Maar wat als je constant wisselt van pool, zonder duidelijke aanleiding? Of misschien zelfs na het starten van medicatie voor je depressie? Dan zou het wel eens om een bipolaire stoornis kunnen gaan, een aandoening met een zelfmoordrisico tussen 25 en 50%! Wat als je dan de foute diagnose krijgt?
Figuur 1 | Een visualisatie van de verschillen in stemming tussen de gemiddelde gezonde persoon, een persoon met een majeure/unipolaire depressie, en een persoon met een bipolaire stoornis. © Creative Commons WikiMedia, aangepast en vertaald.
Unipolair of bipolair?
Dat is dé vraag die verschillende wetenschappers wereldwijd vandaag de dag bezighoudt. Het antwoord op die vraag lijkt dan ook niet zo voor de hand liggend te zijn. Momenteel wordt de diagnose namelijk enkel gesteld op basis van een subjectieve evaluatie van de symptomen van een patiënt, zonder duidelijke biologische onderbouwing. Veel bipolaire patiënten krijgen daardoor medicatie aangewezen die eigenlijk enkel geschikt is voor depressieve patiënten, wat hun symptomen drastisch kan verergeren. Om die reden zou het ideaal zijn moesten we met behulp van een biologische test in het labo kunnen vaststellen aan welke psychische stoornis de patiënt juist lijdt. Dat blijkt echter makkelijker gezegd dan gedaan.
Zit het dan toch tussen je oren?
Nee hoor! Doorheen de jaren is er al veel onderzoek gebeurd naar de verschillen tussen het gezonde brein, dat van de unipolaire depressieve patiënt enerzijds, en dat van de bipolaire patiënt anderzijds. Uit deze studies zijn al zeer interessante bevindingen voortgekomen, waaruit blijkt dat er wel degelijk verschillen zijn! Jammer genoeg is het niet mogelijk om deze onderzoeken door te trekken naar de praktijk in levende patiënten, en moeten we dus een andere manier vinden om biologische verschillen tussen diagnoses te bepalen. Je hoort het al, in het bloed!
Bloedplasma en bloedserum zijn nochtans al vaak de focus van psychiatrisch onderzoek geweest, maar zonder veel succes. Daarom beslisten wij om de literatuur in te duiken en op zoek te gaan naar alternatieven. Hieruit bleek dat zowel witte bloedcellen als extracellulaire vesikels – kleine vetbolletjes die worden afgegeven door verschillende cellen in ons lichaam – een mogelijke bron zouden kunnen zijn van moleculen die in verschillende patiëntgroepen in afwijkende hoeveelheden aanwezig zijn. De eerste stap van het onderzoek was hierbij dan ook gezet.
Cellen en vesikels to the rescue!
Het verzamelen van deze witte bloedcellen en extracellulaire vesikels stond echter nog niet op punt, en zonder kwalitatief staal, geen onderzoek! Zo startten we met het afnemen van bloedstalen bij zowel gezonde personen, als mensen met een unipolaire of bipolaire depressie. Uit deze bloedstalen werden vervolgens ofwel perifere witte bloedcellen, ofwel extracellulaire vesikels afkomstig van de hersenen geïsoleerd met behulp van verschillende methodes.
Uiteindelijk is het de bedoeling dat op deze stalen eiwitbepalingen zullen worden uitgevoerd, waaruit zogenaamde eiwitprofielen – een soort biologische handtekeningen – kunnen worden opgesteld. Deze eiwitprofielen zijn dan verschillend voor elke aandoening, zodat deze in de toekomst gebruikt kunnen worden als een mogelijke diagnostische test. Voor we zover zijn, moeten we natuurlijk wel zeker zijn of we wel degelijk cellen en vesikels hebben verzameld uit onze bloedstalen. Hiervoor gebruikten we de technieken massaspectrometrie en ELISA.
Figuur 2 | Een visualisatie van de verschillende stappen in ons onderzoek. De letters A, B, C en D op beide eiwitprofielen stellen willekeurige eiwitten voor. © Figuur ontworpen met BioRender.
ELISA wie?
Niet wie, maar wat! ELISA of enzyme-linked immunosorbent assay is een techniek waarbij je door middel van heel specifieke antilichamen de hoeveelheid van een bepaald eiwit of andere molecule in een staal kan bepalen. In de witte bloedcellen hebben we zo kunnen vaststellen dat er verschillende producten van de stofwisseling van tryptofaan – een aminozuur – aanwezig zijn. Dit is goed nieuws, want dat betekent dat de isolatie van onze witte bloedcellen succesvol was! Voor onderzoek met de massaspectrometer – een toestel dat zonder het gebruik van antilichamen kleine stukjes eiwitten kan detecteren – waren onze witte bloedcellen daarentegen niet geschikt. Hiervoor bevatten onze stalen jammer genoeg te veel hemoglobine, een eiwit dat zich dan weer juist in onze rode bloedcellen bevindt.
Ook voor de isolatie van extracellulaire vesikels boekten we niet altijd evenveel succes. De bekomen stalen werden onderzocht met verschillende technieken, maar jammer genoeg kregen we daaruit niet genoeg informatie om met zekerheid te zeggen of we wel degelijk met vesikels te maken hadden. Dit is uiteraard spijtig, maar een negatief resultaat leert ons wel dat de gebruikte methodes nog extra op punt moeten worden gesteld.
Terug naar de evenaar
Onderzoek naar psychiatrische eiwitprofielen in witte bloedcellen en extracellulaire vesikels staat dus nog steeds in zijn kinderschoenen. Echter worstelen er elke dag meer en meer mensen met de gevoelens dat de wereld beter af zou zijn zonder hen, en zij beter af zonder de wereld. Juiste en snelle diagnoses zijn dus van essentieel belang wanneer het gaat om een correcte behandeling en een meer voorspoedige prognose van psychiatrische patiënten. Ik hoop alvast dat mensen met psychiatrische aandoeningen ooit beter geholpen kunnen worden, en dat ze op die manier – tussen hun twee polen in – hun evenaar kunnen terugvinden.
Bibliografie
ALLEN, A. P., NAUGHTON, M., DOWLING, J., WALSH, A., O'SHEA, R., SHORTEN, G., SCOTT, L., MCLOUGHLIN, D. M., CRYAN, J. F., CLARKE, G. & DINAN, T. G. 2018. Kynurenine pathway metabolism and the neurobiology of treatment-resistant depression: Comparison of multiple ketamine infusions and electroconvulsive therapy. Journal of Psychiatric Research, 100, 24-32.
ANAND, A., LI, Y., WANG, Y., WU, J., GAO, S., BUKHARI, L., MATHEWS, V. P., KALNIN, A. & LOWE, M. J. 2005. Activity and connectivity of brain mood regulating circuit in depression: a functional magnetic resonance study. Biol Psychiatry, 57, 1079-88.
ANGIOLINI, F., BELLONI, E., GIORDANO, M., CAMPIONI, M., FORNERIS, F., PARONETTO, M. P., LUPIA, M., BRANDAS, C., PRADELLA, D. & DI MATTEO, A. J. E. 2019. A novel L1CAM isoform with angiogenic activity generated by NOVA2-mediated alternative splicing. 8, e44305.
ARNONE, D., SARAYKAR, S., SALEM, H., TEIXEIRA, A. L., DANTZER, R. & SELVARAJ, S. 2018. Role of Kynurenine pathway and its metabolites in mood disorders: A systematic review and meta-analysis of clinical studies. Neurosci Biobehav Rev, 92, 477-485.
BAIETTI, M. F., ZHANG, Z., MORTIER, E., MELCHIOR, A., DEGEEST, G., GEERAERTS, A., IVARSSON, Y., DEPOORTERE, F., COOMANS, C., VERMEIREN, E., ZIMMERMANN, P. & DAVID, G. 2012. Syndecan-syntenin-ALIX regulates the biogenesis of exosomes. Nat Cell Biol, 14, 677-85.
BAN, J.-J., LEE, M., IM, W. & KIM, M. 2015. Low pH increases the yield of exosome isolation. Biochemical and Biophysical Research Communications, 461, 76-79.
BELGE, J. B., VAN DIERMEN, L., SABBE, B., PARIZEL, P., MORRENS, M., COPPENS, V., CONSTANT, E., DE TIMARY, P., SIENAERT, P., SCHRIJVERS, D. & VAN EIJNDHOVEN, P. 2020. Inflammation, Hippocampal Volume, and Therapeutic Outcome following Electroconvulsive Therapy in Depressive Patients: A Pilot Study. Neuropsychobiology, 79, 222-232.
BERK, M., DODD, S., KAUER-SANT'ANNA, M., MALHI, G. S., BOURIN, M., KAPCZINSKI, F. & NORMAN, T. 2007. Dopamine dysregulation syndrome: implications for a dopamine hypothesis of bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand Suppl, 41-9.
BERTON, O. & NESTLER, E. J. 2006. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nat Rev Neurosci, 7, 137-51.
BIRNER, A., PLATZER, M., BENGESSER, S. A., DALKNER, N., FELLENDORF, F. T., QUEISSNER, R., PILZ, R., RAUCH, P., MAGET, A., HAMM, C., HERZOG-EBERHARD, S., MANGGE, H., FUCHS, D., MOLL, N., ZELZER, S., SCHÜTZE, G., SCHWARZ, M., REININGHAUS, B., KAPFHAMMER, H.-P. & REININGHAUS, E. Z. 2017. Increased breakdown of kynurenine towards its neurotoxic branch in bipolar disorder. PloS one, 12, e0172699-e0172699.
BLUMBERG, H. P., LEUNG, H. C., SKUDLARSKI, P., LACADIE, C. M., FREDERICKS, C. A., HARRIS, B. C., CHARNEY, D. S., GORE, J. C., KRYSTAL, J. H. & PETERSON, B. S. 2003. A functional magnetic resonance imaging study of bipolar disorder: state- and trait-related dysfunction in ventral prefrontal cortices. Arch Gen Psychiatry, 60, 601-9.
BOWDEN, C. L. 2005. A different depression: clinical distinctions between bipolar and unipolar depression. J Affect Disord, 84, 117-25.
CARVALHO, A. F., SHARMA, M. S., BRUNONI, A. R., VIETA, E. & FAVA, G. A. 2016. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychother Psychosom, 85, 270-88.
CASPI, A., SUGDEN, K., MOFFITT, T. E., TAYLOR, A., CRAIG, I. W., HARRINGTON, H., MCCLAY, J., MILL, J., MARTIN, J., BRAITHWAITE, A. & POULTON, R. 2003. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, 386-9.
CHEN, J., HUANG, C., SONG, Y., SHI, H., WU, D., YANG, Y., RAO, C., LIAO, L., WU, Y., TANG, J., CHENG, K., ZHOU, J. & XIE, P. 2015. Comparative proteomic analysis of plasma from bipolar depression and depressive disorder: identification of proteins associated with immune regulatory. Protein Cell, 6, 908-11.
CHEN, J. J., ZHAO, L. B., LIU, Y. Y., FAN, S. H. & XIE, P. 2017. Comparative efficacy and acceptability of electroconvulsive therapy versus repetitive transcranial magnetic stimulation for major depression: A systematic review and multiple-treatments meta-analysis. Behav Brain Res, 320, 30-36.
CHENG, Y., ZENG, Q., HAN, Q. & XIA, W. 2019. Effect of pH, temperature and freezing-thawing on quantity changes and cellular uptake of exosomes. Protein & Cell, 10, 295-299.
CHIRIŢĂ, A. L., GHEORMAN, V., BONDARI, D. & ROGOVEANU, I. 2015. Current understanding of the neurobiology of major depressive disorder. Rom J Morphol Embryol, 56, 651-8.
COPPENS, V., DE WACHTER, O., GOOSSENS, J., HENDRIX, J., MAUDSLEY, S., AZMI, A., VAN GASTEL, J., VAN SAET, A., LAUWERS, T. & MORRENS, M. 2020. Profiling of the Peripheral Blood Mononuclear Cell Proteome in Schizophrenia and Mood Disorders for the Discovery of Discriminatory Biomarkers: A Proof-of-Concept Study. Neuropsychobiology, 79, 324-334.
CRADDOCK, N. & SKLAR, P. 2013. Genetics of bipolar disorder. The Lancet, 381, 1654-1662.
DAGER, S. R., FRIEDMAN, S. D., PAROW, A., DEMOPULOS, C., STOLL, A. L., LYOO, I. K., DUNNER, D. L. & RENSHAW, P. F. 2004. Brain metabolic alterations in medication-free patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry, 61, 450-8.
DE JONG, R. A., NIJMAN, H. W., BOEZEN, H. M., VOLMER, M., TEN HOOR, K. A., KRIJNEN, J., VAN DER ZEE, A. G. J., HOLLEMA, H. & KEMA, I. P. 2011. Serum Tryptophan and Kynurenine Concentrations as Parameters for Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activity in Patients With Endometrial, Ovarian, and Vulvar Cancer. 21, 1320-1327.
DE PICKER, L., FRANSEN, E., COPPENS, V., TIMMERS, M., DE BOER, P., OBERACHER, H., FUCHS, D., VERKERK, R., SABBE, B. & MORRENS, M. 2019. Immune and Neuroendocrine Trait and State Markers in Psychotic Illness: Decreased Kynurenines Marking Psychotic Exacerbations. Front Immunol, 10, 2971.
DE SÁ, A. S., CAMPOS, C., ROCHA, N. B., YUAN, T. F., PAES, F., ARIAS-CARRIÓN, O., CARTA, M. G., NARDI, A. E., CHENIAUX, E. & MACHADO, S. 2016. Neurobiology of Bipolar Disorder: Abnormalities on Cognitive and Cortical Functioning and Biomarker Levels. CNS Neurol Disord Drug Targets, 15, 713-22.
DEAN, J. & KESHAVAN, M. 2017. The neurobiology of depression: An integrated view. Asian J Psychiatr, 27, 101-111.
DEZA-CRUZ, I., MILL, A., RUSHTON, S. & KELLY, P. 2019. Comparison of the Use of Serum and Plasma as Matrix Specimens in a Widely Used Noncommercial Dengue IgG ELISA. The American journal of tropical medicine and hygiene, 101, 456-458.
DOOLIN, K., ALLERS, K. A., PLEINER, S., LIESENER, A., FARRELL, C., TOZZI, L., O'HANLON, E., RODDY, D., FRODL, T., HARKIN, A. & O'KEANE, V. 2018. Altered tryptophan catabolite concentrations in major depressive disorder and associated changes in hippocampal subfield volumes. Psychoneuroendocrinology, 95, 8-17.
DOYLE, L. M. & WANG, M. Z. 2019. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells, 8, 727.
DREVETS, W. C. 1998. Functional neuroimaging studies of depression: the anatomy of melancholia. Annu Rev Med, 49, 341-61.
DREVETS, W. C. 2001. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders. Curr Opin Neurobiol, 11, 240-9.
FDA ADMINISTRATION 2020. Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-document….
FELGER, J. C. & LOTRICH, F. E. 2013. Inflammatory cytokines in depression: Neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience, 246, 199-229.
FIANDACA, M. S., KAPOGIANNIS, D., MAPSTONE, M., BOXER, A., EITAN, E., SCHWARTZ, J. B., ABNER, E. L., PETERSEN, R. C., FEDEROFF, H. J., MILLER, B. L. & GOETZL, E. J. 2015. Identification of preclinical Alzheimer's disease by a profile of pathogenic proteins in neurally derived blood exosomes: A case-control study. Alzheimers Dement, 11, 600-7.e1.
FORTE, A., BALDESSARINI, R. J., TONDO, L., VÁZQUEZ, G. H., POMPILI, M. & GIRARDI, P. 2015. Long-term morbidity in bipolar-I, bipolar-II, and unipolar major depressive disorders. J Affect Disord, 178, 71-8.
FOUNTOULAKIS, K. N., VIETA, E., SANCHEZ-MORENO, J., KAPRINIS, S. G., GOIKOLEA, J. M. & KAPRINIS, G. S. 2005. Treatment guidelines for bipolar disorder: a critical review. J Affect Disord, 86, 1-10.
FRIES, G. R., LIMA, C. N. C., VALVASSORI, S. S., ZUNTA-SOARES, G., SOARES, J. C. & QUEVEDO, J. 2019. Preliminary investigation of peripheral extracellular vesicles’ microRNAs in bipolar disorder. Journal of Affective Disorders, 255, 10-14.
FUNK, M., DREW, N., FREEMAN, M., FAYDI, E. & WORLD HEALTH, O. 2010. Mental health and development : targeting people with mental health conditions as a vulnerable group / Michelle Funk ... [et al]. Geneva: World Health Organization.
GAUTAM, S., JAIN, A., GAUTAM, M., VAHIA, V. N. & GROVER, S. 2017. Clinical Practice Guidelines for the management of Depression. Indian J Psychiatry, 59, S34-s50.
GHAEMI, S. N., BOIMAN, E. E. & GOODWIN, F. K. 2000. Diagnosing bipolar disorder and the effect of antidepressants: a naturalistic study. J Clin Psychiatry, 61, 804-8; quiz 809.
GOETZL, E. J., BOXER, A., SCHWARTZ, J. B., ABNER, E. L., PETERSEN, R. C., MILLER, B. L. & KAPOGIANNIS, D. 2015. Altered lysosomal proteins in neural-derived plasma exosomes in preclinical Alzheimer disease. Neurology, 85, 40-47.
GOETZL, E. J., KAPOGIANNIS, D., SCHWARTZ, J. B., LOBACH, I. V., GOETZL, L., ABNER, E. L., JICHA, G. A., KARYDAS, A. M., BOXER, A. & MILLER, B. L. 2016. Decreased synaptic proteins in neuronal exosomes of frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 30, 4141-4148.
GOOSSENS, J., MORRENS, M. & COPPENS, V. 2021. The Potential Use of Peripheral Blood Mononuclear Cells as Biomarkers for Treatment Response and Outcome Prediction in Psychiatry: A Systematic Review. Mol Diagn Ther, 25, 283-299.
GORWOOD, P. 2008. Neurobiological mechanisms of anhedonia. Dialogues in clinical neuroscience, 10, 291-299.
GRIEVINK, H. W., LUISMAN, T., KLUFT, C., MOERLAND, M. & MALONE, K. E. 2016. Comparison of Three Isolation Techniques for Human Peripheral Blood Mononuclear Cells: Cell Recovery and Viability, Population Composition, and Cell Functionality. Biopreserv Biobank, 14, 410-415.
HAMPEL, H., KÖTTER, H. U. & MÖLLER, H. J. 1997. Blood-cerebrospinal fluid barrier dysfunction for high molecular weight proteins in Alzheimer disease and major depression: indication for disease subsets. Alzheimer Dis Assoc Disord, 11, 78-87.
HAN, Q., CAI, T., TAGLE, D. A. & LI, J. 2010. Structure, expression, and function of kynurenine aminotransferases in human and rodent brains. Cell Mol Life Sci, 67, 353-68.
HEBBRECHT, K., SKOROBOGATOV, K., GILTAY, E. J., COPPENS, V., DE PICKER, L. & MORRENS, M. 2021. Tryptophan Catabolites in Bipolar Disorder: A Meta-Analysis. Front Immunol, 12, 667179.
HEIREMAN, L., VAN GEEL, P., MUSGER, L., HEYLEN, E., UYTTENBROECK, W. & MAHIEU, B. 2017. Causes, consequences and management of sample hemolysis in the clinical laboratory. Clinical Biochemistry, 50, 1317-1322.
HIRSCHFELD, R. & WEISSMAN, M. RISK FACTORS FOR MAJOR DEPRESSION AND BIPOLAR DISORDER. 2002.
HIRSCHFELD, R. M. 2014. Differential diagnosis of bipolar disorder and major depressive disorder. J Affect Disord, 169 Suppl 1, S12-6.
HOOFNAGLE, A. N. & WENER, M. H. 2009. The fundamental flaws of immunoassays and potential solutions using tandem mass spectrometry. Journal of Immunological Methods, 347, 3-11.
HYE, A., LYNHAM, S., THAMBISETTY, M., CAUSEVIC, M., CAMPBELL, J., BYERS, H. L., HOOPER, C., RIJSDIJK, F., TABRIZI, S. J., BANNER, S., SHAW, C. E., FOY, C., POPPE, M., ARCHER, N., HAMILTON, G., POWELL, J., BROWN, R. G., SHAM, P., WARD, M. & LOVESTONE, S. 2006. Proteome-based plasma biomarkers for Alzheimer's disease. Brain, 129, 3042-50.
ILGıN, C. & TOPUZOĞLU, A. 2018. Extracellular Vesicles in Psychiatry Research in the Context of RDoC Criteria. Psychiatry investigation, 15, 1011-1018.
JAMES, S. L., ABATE, D., ABATE, K. H., ABAY, S. M., ABBAFATI, C., ABBASI, N., ABBASTABAR, H., ABD-ALLAH, F., ABDELA, J., ABDELALIM, A., ABDOLLAHPOUR, I., ABDULKADER, R. S., ABEBE, Z., ABERA, S. F., ABIL, O. Z., ABRAHA, H. N., ABU-RADDAD, L. J., ABU-RMEILEH, N. M. E., ACCROMBESSI, M. M. K., ACHARYA, D., ACHARYA, P., ACKERMAN, I. N., ADAMU, A. A., ADEBAYO, O. M., ADEKANMBI, V., ADETOKUNBOH, O. O., ADIB, M. G., ADSUAR, J. C., AFANVI, K. A., AFARIDEH, M., AFSHIN, A., AGARWAL, G., AGESA, K. M., AGGARWAL, R., AGHAYAN, S. A., AGRAWAL, S., AHMADI, A., AHMADI, M., AHMADIEH, H., AHMED, M. B., AICHOUR, A. N., AICHOUR, I., AICHOUR, M. T. E., AKINYEMIJU, T., AKSEER, N., AL-ALY, Z., AL-EYADHY, A., AL-MEKHLAFI, H. M., AL-RADDADI, R. M., ALAHDAB, F., ALAM, K., ALAM, T., ALASHI, A., ALAVIAN, S. M., ALENE, K. A., ALIJANZADEH, M., ALIZADEH-NAVAEI, R., ALJUNID, S. M., ALKERWI, A. A., ALLA, F., ALLEBECK, P., ALOUANI, M. M. L., ALTIRKAWI, K., ALVIS-GUZMAN, N., AMARE, A. T., AMINDE, L. N., AMMAR, W., AMOAKO, Y. A., ANBER, N. H., ANDREI, C. L., ANDROUDI, S., ANIMUT, M. D., ANJOMSHOA, M., ANSHA, M. G., ANTONIO, C. A. T., ANWARI, P., ARABLOO, J., ARAUZ, A., AREMU, O., ARIANI, F., ARMOON, B., ÄRNLÖV, J., ARORA, A., ARTAMAN, A., ARYAL, K. K., ASAYESH, H., ASGHAR, R. J., ATARO, Z., ATRE, S. R., AUSLOOS, M., AVILA-BURGOS, L., AVOKPAHO, E. F. G. A., AWASTHI, A., AYALA QUINTANILLA, B. P., AYER, R., AZZOPARDI, P. S., BABAZADEH, A., BADALI, H., BADAWI, A., BALI, A. G., et al. 2018. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet, 392, 1789-1858.
KANEKO, T., ESMAIL, S., VOSS, C., MARTIN, C., SLESSAREV, M., HOVEY, O., LIU, X., YE, M., KIM, S., FRASER, D. & LI, S. 2021. System-wide hematopoietic and immune signaling aberrations in COVID-19 revealed by deep proteome and phosphoproteome analysis.
KANO, S.-I., DOHI, E. & ROSE, I. V. L. 2019. Extracellular Vesicles for Research on Psychiatric Disorders. Schizophrenia bulletin, 45, 7-16.
KAPOGIANNIS, D., BOXER, A., SCHWARTZ, J. B., ABNER, E. L., BIRAGYN, A., MASHARANI, U., FRASSETTO, L., PETERSEN, R. C., MILLER, B. L. & GOETZL, E. J. 2015. Dysfunctionally phosphorylated type 1 insulin receptor substrate in neural-derived blood exosomes of preclinical Alzheimer's disease. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 29, 589-596.
KIM, A. W., ADAM, E. K., BECHAYDA, S. A. & KUZAWA, C. W. 2020. Early life stress and HPA axis function independently predict adult depressive symptoms in metropolitan Cebu, Philippines. Am J Phys Anthropol, 173, 448-462.
KIM, N. S. & AHN, W. K. 2002. Clinical psychologists' theory-based representations of mental disorders predict their diagnostic reasoning and memory. J Exp Psychol Gen, 131, 451-76.
KOENIG, A. M. & THASE, M. E. 2009. First-line pharmacotherapies for depression - what is the best choice? Pol Arch Med Wewn, 119, 478-86.
KONČAREVIĆ, S., LÖßNER, C., KUHN, K., PRINZ, T., PIKE, I. & ZUCHT, H. D. 2014. In-depth profiling of the peripheral blood mononuclear cells proteome for clinical blood proteomics. Int J Proteomics, 2014, 129259.
KOWAL, J., ARRAS, G., COLOMBO, M., JOUVE, M., MORATH, J. P., PRIMDAL-BENGTSON, B., DINGLI, F., LOEW, D., TKACH, M. & THÉRY, C. 2016. Proteomic comparison defines novel markers to characterize heterogeneous populations of extracellular vesicle subtypes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113, E968-E977.
KRISHNAN, V. & NESTLER, E. J. 2008. The molecular neurobiology of depression. Nature, 455, 894-902.
LEE, Y., EL ANDALOUSSI, S. & WOOD, M. J. 2012. Exosomes and microvesicles: extracellular vesicles for genetic information transfer and gene therapy. Hum Mol Genet, 21, R125-34.
LIPPI, G., BLANCKAERT, N., BONINI, P., GREEN, S., KITCHEN, S., PALICKA, V., VASSAULT, A. J. & PLEBANI, M. 2008. Haemolysis: an overview of the leading cause of unsuitable specimens in clinical laboratories %J Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 46, 764-772.
LIU, H., DING, L., ZHANG, H., MELLOR, D., WU, H., ZHAO, D., WU, C., LIN, Z., YUAN, J. & PENG, D. 2018. The Metabolic Factor Kynurenic Acid of Kynurenine Pathway Predicts Major Depressive Disorder. 9.
MAES, M., MIHAYLOVA, I., RUYTER, M. D., KUBERA, M. & BOSMANS, E. 2007. The immune effects of TRYCATs (tryptophan catabolites along the IDO pathway): relevance for depression - and other conditions characterized by tryptophan depletion induced by inflammation. Neuro Endocrinol Lett, 28, 826-31.
MANSUR, R. B., DELGADO-PERAZA, F., SUBRAMANIAPILLAI, M., LEE, Y., IACOBUCCI, M., RODRIGUES, N., ROSENBLAT, J. D., BRIETZKE, E., COSGROVE, V. E., KRAMER, N. E., SUPPES, T., RAISON, C. L., CHAWLA, S., NOGUERAS-ORTIZ, C., MCINTYRE, R. S. & KAPOGIANNIS, D. 2020. Extracellular Vesicle Biomarkers Reveal Inhibition of Neuroinflammation by Infliximab in Association with Antidepressant Response in Adults with Bipolar Depression. Cells, 9, 895.
MARTINS-DE-SOUZA, D., HARRIS, L. W., GUEST, P. C., TURCK, C. W. & BAHN, S. 2010. The role of proteomics in depression research. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 260, 499-506.
MATHEW, A., BELL, A. & JOHNSTONE, R. M. 1995. Hsp-70 is closely associated with the transferrin receptor in exosomes from maturing reticulocytes. Biochemical Journal, 308, 823-830.
MCINTYRE, R. S., ZIMMERMAN, M., GOLDBERG, J. F. & FIRST, M. B. 2019. Differential Diagnosis of Major Depressive Disorder Versus Bipolar Disorder: Current Status and Best Clinical Practices. J Clin Psychiatry, 80.
MILL, J. & PETRONIS, A. 2007. Molecular studies of major depressive disorder: the epigenetic perspective. Mol Psychiatry, 12, 799-814.
MIURA, H., OZAKI, N., SAWADA, M., ISOBE, K., OHTA, T. & NAGATSU, T. 2008. A link between stress and depression: shifts in the balance between the kynurenine and serotonin pathways of tryptophan metabolism and the etiology and pathophysiology of depression. Stress, 11, 198-209.
MORRENS, M., DE PICKER, L., KAMPEN, J. K. & COPPENS, V. 2020. Blood-based kynurenine pathway alterations in schizophrenia spectrum disorders: A meta-analysis. Schizophr Res, 223, 43-52.
MUNEER, A. 2016. The Neurobiology of Bipolar Disorder: An Integrated Approach. Chonnam Med J, 52, 18-37.
MUSETTI, L., DEL GRANDE, C., MARAZZITI, D. & DELL'OSSO, L. 2013. Treatment of bipolar depression. CNS Spectr, 18, 177-87.
MUSTAPIC, M., EITAN, E., WERNER, J. K., JR., BERKOWITZ, S. T., LAZAROPOULOS, M. P., TRAN, J., GOETZL, E. J. & KAPOGIANNIS, D. 2017. Plasma Extracellular Vesicles Enriched for Neuronal Origin: A Potential Window into Brain Pathologic Processes. Front Neurosci, 11, 278.
NASCA, C., DOBBIN, J., BIGIO, B., WATSON, K., ANGELIS, P., KAUTZ, M., ALBRIGHT, A., MATHÉ, A., KOCSIS, J., LEE, F., MURROUGH, J., MCEWEN, B. & RASGON, N. 2020. Insulin receptor substrate in brain-enriched exosomes in subjects with major depression: on the path of creation of biosignatures of central insulin resistance. Molecular Psychiatry, 1-10.
NASRALLAH, H. A. 2015. Consequences of misdiagnosis: inaccurate treatment and poor patient outcomes in bipolar disorder. J Clin Psychiatry, 76, e1328.
NIU, M., LI, Y., LI, G., ZHOU, L., LUO, N., YAO, M., KANG, W. & LIU, J. J. E. J. O. N. 2020. A longitudinal study on α‐synuclein in plasma neuronal exosomes as a biomarker for Parkinson’s disease development and progression. 27, 967-974.
NORMAN, M., TER-OVANESYAN, D., TRIEU, W., LAZAROVITS, R., KOWAL, E. J. K., LEE, J. H., CHEN-PLOTKIN, A. S., REGEV, A., CHURCH, G. M. & WALT, D. R. 2020. L1CAM is not Associated with Extracellular Vesicles in Human Cerebrospinal Fluid or Plasma. 2020.08.12.247833.
PATEL, S. 2014. Role of proteomics in biomarker discovery: prognosis and diagnosis of neuropsychiatric disorders. Adv Protein Chem Struct Biol, 94, 39-75.
PENNER-GOEKE, S. & BINDER, E. B. 2019. Epigenetics and depression Dialogues Clin Neurosci, 21, 397-405.
PERUGI, G., MICHELI, C., AKISKAL, H. S., MADARO, D., SOCCI, C., QUILICI, C. & MUSETTI, L. 2000. Polarity of the first episode, clinical characteristics, and course of manic depressive illness: a systematic retrospective investigation of 320 bipolar I patients. Compr Psychiatry, 41, 13-8.
PREECE, R. L., HAN, S. Y. S. & BAHN, S. 2018. Proteomic approaches to identify blood-based biomarkers for depression and bipolar disorders. Expert Rev Proteomics, 15, 325-340.
PRUESSNER, M., HELLHAMMER, D. H., PRUESSNER, J. C. & LUPIEN, S. J. 2003. Self-reported depressive symptoms and stress levels in healthy young men: associations with the cortisol response to awakening. Psychosom Med, 65, 92-9.
QUAN, C., WANG, S., DUAN, K., MA, J., YU, H., YANG, M., HU, N., LONG, G., ZENG, G. & HUANG, Z. 2020. The role of kynurenine pathway and kynurenic aminotransferase alleles in postpartum depression following cesarean section in Chinese women. Brain and behavior, 10, e01566-e01566.
RACHID, F. 2017. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation and Treatment-emergent Mania and Hypomania: A Review of the Literature. J Psychiatr Pract, 23, 150-159.
REN, J., ZHAO, G., SUN, X., LIU, H., JIANG, P., CHEN, J., WU, Z., PENG, D., FANG, Y. & ZHANG, C. 2017. Identification of plasma biomarkers for distinguishing bipolar depression from major depressive disorder by iTRAQ-coupled LC-MS/MS and bioinformatics analysis. Psychoneuroendocrinology, 86, 17-24.
RHEE, S. J., HAN, D., LEE, Y., KIM, H., LEE, J., LEE, K., SHIN, H., KIM, H., LEE, T. Y., KIM, M., KIM, S. H., AHN, Y. M., KWON, J. S. & HA, K. 2020. Comparison of serum protein profiles between major depressive disorder and bipolar disorder. BMC Psychiatry, 20, 145.
ROLLINS, B., MARTIN, M. V., MORGAN, L. & VAWTER, M. P. 2010. Analysis of whole genome biomarker expression in blood and brain. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 153b, 919-36.
RUBIO-NAVARRO, A., AMARO VILLALOBOS, J. M., LINDHOLT, J. S., BUENDÍA, I., EGIDO, J., BLANCO-COLIO, L. M., SAMANIEGO, R., MEILHAC, O., MICHEL, J. B., MARTÍN-VENTURA, J. L. & MORENO, J. A. 2015. Hemoglobin induces monocyte recruitment and CD163-macrophage polarization in abdominal aortic aneurysm. International Journal of Cardiology, 201, 66-78.
SAATCIOGLU, O. & GUDUK, M. 2009. Electroconvulsive therapy-induced mania: a case report. J Med Case Rep, 3, 94.
SAEEDI, S., ISRAEL, S., NAGY, C. & TURECKI, G. 2019. The emerging role of exosomes in mental disorders. Translational Psychiatry, 9, 122.
SAMANTA, S., RAJASINGH, S., DROSOS, N., ZHOU, Z., DAWN, B. & RAJASINGH, J. 2018. Exosomes: new molecular targets of diseases. Acta Pharmacol Sin, 39, 501-513.
SCHWIELER, L., SAMUELSSON, M., FRYE, M. A., BHAT, M., SCHUPPE-KOISTINEN, I., JUNGHOLM, O., JOHANSSON, A. G., LANDÉN, M., SELLGREN, C. M. & ERHARDT, S. 2016. Electroconvulsive therapy suppresses the neurotoxic branch of the kynurenine pathway in treatment-resistant depressed patients. Journal of Neuroinflammation, 13.
SEN, S., DUMAN, R. & SANACORA, G. 2008. Serum brain-derived neurotrophic factor, depression, and antidepressant medications: meta-analyses and implications. Biological psychiatry, 64, 527-532.
SHAH, N., GROVER, S. & RAO, G. P. 2017. Clinical Practice Guidelines for Management of Bipolar Disorder. Indian J Psychiatry, 59, S51-s66.
SHIM, I. H., WOO, Y. S., KIM, M.-D. & BAHK, W.-M. 2017. Antidepressants and Mood Stabilizers: Novel Research Avenues and Clinical Insights for Bipolar Depression. International journal of molecular sciences, 18, 2406.
SIM, K., LAU, W. K., SIM, J., SUM, M. Y. & BALDESSARINI, R. J. 2015. Prevention of Relapse and Recurrence in Adults with Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analyses of Controlled Trials. Int J Neuropsychopharmacol, 19.
SINGH, T. & RAJPUT, M. 2006. Misdiagnosis of bipolar disorder. Psychiatry (Edgmont), 3, 57-63.
SOARES, E., REIS, J., RODRIGUES, M., RIBEIRO, C. F. & PEREIRA, F. C. 2021. Circulating Extracellular Vesicles: The Missing Link between Physical Exercise and Depression Management? International journal of molecular sciences, 22, 542.
SULLIVAN, P. F., NEALE, M. C. & KENDLER, K. S. 2000. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry, 157, 1552-62.
SUZUKI, Y., SUDA, T., FURUHASHI, K., SUZUKI, M., FUJIE, M., HAHIMOTO, D., NAKAMURA, Y., INUI, N., NAKAMURA, H. & CHIDA, K. 2010. Increased serum kynurenine/tryptophan ratio correlates with disease progression in lung cancer. Lung Cancer, 67, 361-365.
SYNOWSKY, S. A., SHIRRAN, S. L., COOKE, F. G. M., ANTONIOU, A. N., BOTTING, C. H. & POWIS, S. J. 2017. The major histocompatibility complex class I immunopeptidome of extracellular vesicles. The Journal of biological chemistry, 292, 17084-17092.
TAURINES, R., DUDLEY, E., GRASSL, J., WARNKE, A., GERLACH, M., COOGAN, A. N. & THOME, J. 2011. Proteomic research in psychiatry. J Psychopharmacol, 25, 151-96.
THÉRY, C., WITWER, K. W., AIKAWA, E., ALCARAZ, M. J., ANDERSON, J. D., ANDRIANTSITOHAINA, R., ANTONIOU, A., ARAB, T., ARCHER, F., ATKIN-SMITH, G. K., AYRE, D. C., BACH, J.-M., BACHURSKI, D., BAHARVAND, H., BALAJ, L., BALDACCHINO, S., BAUER, N. N., BAXTER, A. A., BEBAWY, M., BECKHAM, C., BEDINA ZAVEC, A., BENMOUSSA, A., BERARDI, A. C., BERGESE, P., BIELSKA, E., BLENKIRON, C., BOBIS-WOZOWICZ, S., BOILARD, E., BOIREAU, W., BONGIOVANNI, A., BORRÀS, F. E., BOSCH, S., BOULANGER, C. M., BREAKEFIELD, X., BREGLIO, A. M., BRENNAN, M. Á., BRIGSTOCK, D. R., BRISSON, A., BROEKMAN, M. L., BROMBERG, J. F., BRYL-GÓRECKA, P., BUCH, S., BUCK, A. H., BURGER, D., BUSATTO, S., BUSCHMANN, D., BUSSOLATI, B., BUZÁS, E. I., BYRD, J. B., CAMUSSI, G., CARTER, D. R., CARUSO, S., CHAMLEY, L. W., CHANG, Y.-T., CHEN, C., CHEN, S., CHENG, L., CHIN, A. R., CLAYTON, A., CLERICI, S. P., COCKS, A., COCUCCI, E., COFFEY, R. J., CORDEIRO-DA-SILVA, A., COUCH, Y., COUMANS, F. A., COYLE, B., CRESCITELLI, R., CRIADO, M. F., D'SOUZA-SCHOREY, C., DAS, S., DATTA CHAUDHURI, A., DE CANDIA, P., DE SANTANA, E. F., DE WEVER, O., DEL PORTILLO, H. A., DEMARET, T., DEVILLE, S., DEVITT, A., DHONDT, B., DI VIZIO, D., DIETERICH, L. C., DOLO, V., DOMINGUEZ RUBIO, A. P., DOMINICI, M., DOURADO, M. R., DRIEDONKS, T. A., DUARTE, F. V., DUNCAN, H. M., EICHENBERGER, R. M., EKSTRÖM, K., EL ANDALOUSSI, S., ELIE-CAILLE, C., ERDBRÜGGER, U., FALCÓN-PÉREZ, J. M., FATIMA, F., FISH, J. E., FLORES-BELLVER, M., FÖRSÖNITS, A., FRELET-BARRAND, A., et al. 2018. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines. Journal of extracellular vesicles, 7, 1535750-1535750.
TU, C., RUDNICK, P. A., MARTINEZ, M. Y., CHEEK, K. L., STEIN, S. E., SLEBOS, R. J. & LIEBLER, D. C. 2010. Depletion of abundant plasma proteins and limitations of plasma proteomics. J Proteome Res, 9, 4982-91.
TYRING, S., GOTTLIEB, A., PAPP, K., GORDON, K., LEONARDI, C., WANG, A., LALLA, D., WOOLLEY, M., JAHREIS, A., ZITNIK, R., CELLA, D. & KRISHNAN, R. 2006. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. The Lancet, 367, 29-35.
VAKILI, S., AHOOYI, T. M., YARANDI, S. S., DONADONI, M., RAPPAPORT, J. & SARIYER, I. K. 2020. Molecular and Cellular Impact of Inflammatory Extracellular Vesicles (EVs) Derived from M1 and M2 Macrophages on Neural Action Potentials. Brain sciences, 10, 424.
VAN DEN AMEELE, S., COPPENS, V., SCHUERMANS, J., DE BOER, P., TIMMERS, M., FRANSEN, E., SABBE, B. & MORRENS, M. 2017. Neurotrophic and inflammatory markers in bipolar disorder: A prospective study. Psychoneuroendocrinology, 84, 143-150.
VAN DEN AMEELE, S., VAN NUIJS, A. L., LAI, F. Y., SCHUERMANS, J., VERKERK, R., VAN DIERMEN, L., COPPENS, V., FRANSEN, E., DE BOER, P., TIMMERS, M., SABBE, B. & MORRENS, M. 2020. A mood state-specific interaction between kynurenine metabolism and inflammation is present in bipolar disorder. Bipolar Disord, 22, 59-69.
VARGHESE, F. P. & BROWN, E. S. 2001. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Major Depressive Disorder: A Brief Primer for Primary Care Physicians. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry, 3, 151-155.
WALKER, E. R., MCGEE, R. E. & DRUSS, B. G. 2015. Mortality in mental disorders and global disease burden implications: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry, 72, 334-41.
XU, H. B., ZHANG, R. F., LUO, D., ZHOU, Y., WANG, Y., FANG, L., LI, W. J., MU, J., ZHANG, L., ZHANG, Y. & XIE, P. 2012. Comparative proteomic analysis of plasma from major depressive patients: identification of proteins associated with lipid metabolism and immunoregulation. Int J Neuropsychopharmacol, 15, 1413-25.
YOUNG, J. J., SILBER, T., BRUNO, D., GALATZER-LEVY, I. R., POMARA, N. & MARMAR, C. R. 2016. Is there Progress? An Overview of Selecting Biomarker Candidates for Major Depressive Disorder. Front Psychiatry, 7, 72.
ZHAO, Z.-H., CHEN, Z.-T., ZHOU, R.-L., ZHANG, X., YE, Q.-Y. & WANG, Y.-Z. J. F. I. A. N. 2019. Increased DJ-1 and α-synuclein in plasma neural-derived exosomes as potential markers for Parkinson’s disease. 10, 438.
