Scriptiebank overzicht

Dit onderzoek focust op nanogeneeskunde, in het bijzonder voor pulmonale geneesmiddeltoediening, waarbij zowel de beperkte wateroplosbaarheid van veel geneesmiddelen als de barrièrefunctie van mucus belangrijke formulatie uitdagingen vormen. Apremilast (APR), een slecht wateroplosbare fosfodiësterase 4 inhibitor met therapeutisch potentieel voor cystic fibrosis (CF), vereist een formulering die de oplosbaarheid verhoogt en diffusie door mucus mogelijk maakt. De centrale vraag is of APR nanokristallen (NCs) diffunderen door gezonde en CF-mucusmodellen en welke formulatie en mucusgerelateerde parameters deze diffusie bepalen. Hiervoor beoogt dit onderzoek de ontwikkeling en karakterisering van APR NCs, het formuleren van gezonde en CF mucusmodellen en de evaluatie van APR NC transport doorheen deze barrières.
APR NCs worden geproduceerd via geminiaturiseerde natte kogelmaling (WBM) en gestabiliseerd met Lutrol F127 (Lut), natriumcholaat (NaChol) of NaChol gecombineerd met chitosan HCl (Chit). De NCs worden gekarakteriseerd op deeltjesgrootte, polydispersiteit, zeta potentiaal (ZP) en structurele integriteit. Alle formuleringen leveren gemiddelde deeltjesgroottes onder 250 nm, ruim binnen het vereiste bereik van 200–400 nm en FT IR bevestigt dat APR zijn structuur behoudt. Na één maand opslag bij 4 °C worden kleine deeltjesgroottetoenames gezien voor APR NaChol en APR Chit NaChol. De ZP weerspiegelt de gebruikte stabilisator en duidt op matig stabiele dispersies. Gezonde en CF mucusmodellen met en zonder mucine worden ontwikkeld en gevalideerd via reologie. Shear thinning en visco elastisch gedrag wordt waargenomen, kenmerkend voor luchtwegmucus. CF modellen vertonen hogere viscositeiten en moduli dan gezonde modellen, conform met literatuurgegevens. De diffusie van APR NCs door de mucusmodellen wordt beoordeeld met Franz cellen en gekwantificeerd via HPLC. In alle mucinebevattende modellen is de permeatie van de drie APR NC formuleringen na 6 u consequent 14–40% lager dan in de mucinevrije varianten, wat aangeeft dat mucine een meer restrictieve en fysiologisch realistische diffusiebarrière vormt. In het CF-model met mucine vertoont APR Lut de hoogste permeatie na 6u, waarbij ongeveer 50% geneesmiddeldiffusie wordt bereikt, APR NaChol vertoont een zeer vergelijkbaar niveau en APR Chit NaChol vertoont duidelijk minder permeatie.
Dit onderzoek benadrukt dat WBM de controle over deeltjesgrootte en oppervlaktesamenstelling van NCs mogelijk maakt, waarbij de stabilisator de uiteindelijke oppervlakte eigenschappen en daarmee de mucusdiffusie bepaalt. Een geschikte stabilisator moet een muco inert, sterisch gehydrateerd en neutraal oppervlak creëren dat elektrostatische en hydrofobe interacties met mucine minimaliseert. Dit onderzoek bevestigt de waarde van alginaat/mucine hydrogels als reproduceerbaar platform voor vroege screening van mucustransport. Toekomstig werk omvat langetermijn stabiliteitsstudies, extra oppervlaktemodificaties van NCs en de incorporatie van meer CF specifieke componenten in de mucusmodellen.

Vloeibaar water van hoge kwaliteit is een van de belangrijkste zaken op aarde. Deze moet koste wat het kost behouden blijven. Bedrijven en gemeenschappen dragen hieraan toe door hun afvalwater te zuiveren, alvorens het in de natuur te lozen. Hoewel dit proces zorgt voor natuurlijke wateren van hogere kwaliteit, heeft dit proces ook zijn keerzijde, namelijk de productie van enorme hoeveelheden afvalslib. Tot hiertoe is nog geen grootschalige toepassing gevonden voor het recycleren van deze afvalstroom. Met dit werk, wil ik graag kijken naar een mogelijke toepassing van het afvalslib, meer bepaald het gebruik van EPS als hydrogel. Hierbij wordt gekeken naar de verschillende stappen van dit proces.

In een eerste stap wordt gekeken welke componenten het meeste potentieel tonen om gebruikt te worden. in een bepaalde toepassing. Na een literatuurstudie blijkt dat de extracellulaire polymere substanties of EPS het meeste potentieel tonen. Het proces gaande van afvalslib naar toepassing van EPS bestaat echter uit heel wat verschillende stappen. Deze thesis focust op deze verschillende stappen, vertrekkend bij de extractie van EPS uit het afvalslib. In dit werk worden vier extractieprotocols met elkaar vergeleken, aan de hand van kwalitatieve en kwantitatieve criteria. Op basis hiervan is het meest optimale extractieprotocol geselecteerd.

In een volgende stap zijn dan EPS'en van verschillende bronnen chemisch gekarakteriseerd, om na te gaan of EPS van verschillende bronnen ook verschillende samenstellingen hebben. Met behulp van verschillende technieken blijkt dat de samenstelling van EPS soortafhankelijk is. Elke bron van EPS resulteert dus in materiaal met een unieke compositie.

Om vervolgens na te gaan wat voor effecten dit heeft op de toepassingen van EPS, zijn EPS van vier verschillende industriële slibben gebruikt om hydrogels te maken, aan de hand van een 3D-geprinte mal. Met behulp van reologie zijn dan de mechanische eigenschappen van deze hydrogels getest. Deze resultaten zijn vervolgens gebruikt om het mechanisch gedrag van de EPS te linken aan hunchemische samenstelling. Door de complexe compositie van de EPS was het vinden van zo'n relatie echter niet mogelijk.

In het kader van botweefsel engineering worden hydrogels geprint met behulp van een bioprinter. De focus ligt op het bestuderen van de eigenschappen van deze hydrogels enerzijds en het printproces, met het oog op de optimalisatie van de print parameters, anderzijds.

De reologische eigenschappen van een groente- of fruitpuree zijn enerzijds een kwaliteitskenmerk voor de klant aangezien onder andere het mondgevoel en de nutritionele kwaliteit erdoor worden bepaald. Anderzijds zijn deze eigenschappen van belang voor de industrie om bijvoorbeeld de verpompingsenergie te bepalen en te minimaliseren. Om de reologische eigenschappen (zoals de viscositeit en de vloeispanning) te voorspellen en te optimaliseren is de kennis van de structuureigenschappen (zoals de partikelconcentratie, -vorm en –grootte) zeer belangrijk.