Identifying Next-Generation RAS Pathway Inhibitors for the Treatment of High Hyperdiploid B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia
Acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest voorkomende kanker bij kinderen. Binnen deze groep is het hoog-hyperdiploïde subtype (HeH B-ALL) het meest voorkomende. Deze patiënten hebben een uniek biologisch kenmerk: hun kankercellen bevatten veel meer chromosomen dan de normale 46, doorgaans tussen 51 en 67. Hoewel 95% van deze kinderen aanvankelijk geneest, zijn zij toch verantwoordelijk voor het hoogste absolute aantal hervalgevallen van alle vormen van kinderkanker, omdat het om zo’n grote patiëntengroep gaat.
Naast de extra chromosomen werd recent ontdekt dat vrijwel elke patiënt met deze vorm van leukemie ook mutaties in RAS-eiwitten draagt. In een gezonde cel fungeren deze eiwitten als binaire aan-uit-schakelaars die de cel vertellen wanneer ze moet groeien en delen. In deze leukemiecellen zit de schakelaar echter permanent vast in de ‘aan’-stand. Een belangrijke theorie stelt dat de kankercellen dit constante groeisignaal nodig hebben om de interne stress te overleven die wordt veroorzaakt door hun extra chromosomen.
In dit onderzoek gingen we na of een nieuwe generatie geavanceerde geneesmiddelen deze vastgelopen RAS-schakelaars kan uitschakelen. Met behulp van een gespecialiseerd laboratoriummodel van B-cellen testten we verschillende geneesmiddelen die ontworpen zijn om verschillende onderdelen van de RAS-groeisignaalroute te blokkeren. Het doel was om behandelingen te vinden die de kanker doeltreffend kunnen stoppen en die patiënten in de toekomst hopelijk kunnen behoeden voor de zware bijwerkingen van standaard chemotherapie met meerdere geneesmiddelen.
De resultaten zijn veelbelovend. Geneesmiddelen zoals Daraxonrasib en Trametinib bleken bijzonder krachtig en stopten de proliferatie van de cellen al bij zeer lage concentraties. Sommige geneesmiddelen werken als specifieke sleutels voor specifieke sloten. Sotorasib was alleen werkzaam tegen één specifieke mutatie (G12C), terwijl BI-2865 de celgroei bij KRAS-mutaties kon blokkeren. Een nieuwe verbinding, ABD957, bleek werkzaam tegen een specifieke NRAS-variant die vaak bij deze patiënten voorkomt. Het belangrijkste is dat deze doelgerichte geneesmiddelen in onze tests geen schade toebrachten aan gezonde menselijke cellen, in tegenstelling tot traditionele chemotherapie.
Dit onderzoek legt de basis voor een meer gepersonaliseerde aanpak van de behandeling van kinderleukemie. Door het geneesmiddel af te stemmen op de specifieke genetische afwijking in de tumor van een kind, zouden artsen mogelijk doeltreffendere behandelingen met minder complicaties op lange termijn kunnen aanbieden. De volgende stap voor de best presterende geneesmiddelen is het testen ervan in geavanceerde modellen die de menselijke ziekte nog beter nabootsen. Zo komen we opnieuw een stap dichter bij toepassing in de kliniek.
Meer lezen
